基于光子计数计算机断层扫描技术的肝脏铁含量测定方法，采用钨基造影剂

《Investigative Radiology》：Photon-Counting Computed Tomography-Based Hepatic iron Quantification Using a Tungsten-Based Contrast Agent

肝铁在含碘或钨对比剂的CT扫描中的量化研究：采用双能CT系统及材料分解法，发现钨对比剂（W）对铁测量的准确性优于碘对比剂（I）。在2材料分解中，W浓度为2和4 mg/mL时铁浓度平均高估2.7和4.7 mg/mL；3材料分解（LTS、铁、W）的误差显著降低，尤其W存在时误差为1.5-1.6 mg/mL，而I存在时误差高达37 mg/mL。研究证实3材料分解法在临床可检测临界铁浓度（如7 mg/g干重）且W对比剂更适合增强CT铁量化。

　　肝铁沉积是一种影响肝脏健康的常见病理现象，可能由遗传、获得性或其他因素引起。遗传性因素中，最常见的是遗传性血色病，这种疾病通常与高铁（HFE）基因突变有关，导致肠道对铁的吸收增加。非HFE突变也可能引发类似的遗传性铁过载。获得性因素包括过量补铁、慢性输血（如在地中海贫血或镰状细胞疾病患者中常见）以及慢性肝病（如非酒精性脂肪肝或丙型肝炎）。其他原因包括代谢性铁过载综合征、青少年血色病和新生儿血色病。铁过载会导致氧化应激和肝纤维化，并增加肝硬化和肝细胞癌的风险。因此，早期检测和量化肝铁沉积对于防止不可逆的器官损伤至关重要。

在临床实践中，通常通过检测血浆铁蛋白浓度来评估肝铁沉积，但这种方法存在局限性。血浆铁蛋白不仅反映铁储存情况，还可能受到急性炎症反应的影响。因此，需要寻找非侵入性的替代方法，如磁共振成像（MRI）或磁共振波谱成像（MRS），以及基于双能CT（DECT）的技术，来准确评估肝铁浓度（IC）。这些技术因其准确性、安全性和可重复性而受到越来越多的关注。例如，MRI中的R2弛豫率测量方法可以利用组织信号衰减率来评估肝铁含量，这种方法已被标准化并用于临床。FerriScan系统也被验证为一种有效的工具，能够提供与活检结果一致的肝铁浓度测量。

然而，MRI也存在一些限制。它容易受到运动伪影、肝部共病和不同中心间差异的影响，使得标准化变得困难。此外，MRI对于某些植入设备的患者或严重幽闭恐惧症的患者是禁忌的，且需要专家进行解读。相比之下，CT在检测肝铁沉积方面具有独特的优势。CT广泛可用、快速、能够提供肝脏及其他腹部器官的结构信息，并且可以生成三维体积数据。DECT已被证明在未增强的腹部CT扫描中可以准确评估临床相关的肝铁沉积。一项涉及34名患者的DECT研究显示，虚拟铁含量（VIC）成像的诊断性能与R2* MRI相当，尤其在需要启动或监测铁螯合治疗的肝铁浓度水平上。在肝铁浓度达到7.0 mg/g干组织时，VIC的敏感性和特异性均为100%，表明其在指导治疗方面具有潜力。然而，VIC在较低肝铁浓度下的敏感性不如R2*，限制了其在检测轻度铁沉积方面的应用。

在DECT中，通常使用未使用对比剂的扫描或通过虚拟非对比图像来替代增强扫描，以确保未增强和增强图像的空间匹配，节省辐射剂量，并减轻患者的依从性。然而，使用增强CT扫描进行准确的肝铁量化需要满足两个条件：一是具备能够分离多种材料的CT系统，如第一代商用光子计数CT（PCCT）系统，它可以在单次扫描中实现多材料分解（MD），从而分离三种材料；二是使用与铁和软组织可区分的对比剂。目前，只有基于碘（I）和钡的对比剂被批准用于临床。具有较高原子序数的元素更容易与周围高衰减组织、植入材料（如支架）或其他元素（如铁）区分开来。因此，一种基于钨（W）的对比剂，其原子序数为74，显示出在多材料成像中的巨大潜力。

本研究利用了新型CT系统，探讨了在使用钨或碘增强扫描的情况下，肝类环境中铁含量的测量情况。为了模拟肝脏组织的X射线衰减特性，研究使用了高度标准化的液态肝脏组织替代品（LTS）溶液。这些LTS溶液由甘油（28%质量分数）、甲醇（9%）、氯化钠（0.6%）、硝酸钾（1.2%）和水（61.2%）组成，并已被验证与肝脏组织一致。铁以Fe-DTPA的形式添加到LTS溶液中，以获得不同铁浓度（1、2、3、5、8和11 mg/mL）的样本，并配以不含铁的对照样本。这些铁浓度通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）分析得出，表示湿重浓度，而临床建议的肝铁浓度通常与干组织浓度相关。通过转换因子3，铁浓度范围覆盖了从正常到显著升高的干组织浓度（3–33 mg/g）。研究表明，当肝铁浓度超过7 mg/g或15 mg/g时，会增加并发症的风险，如肝纤维化或更严重的铁诱导性心脏疾病。

为了评估不同对比剂对铁含量测量的影响，研究准备了每种铁浓度下五个不同对比剂浓度的样本：2 mgW/mL和4 mgW/mL（钨），以及2 mgI/mL和4 mgI/mL（碘），还有不含对比剂的对照样本。总共制备了70个材料样本，用于模拟不同肝脏组织组成。钨的K边在69.5 keV，高于碘的33.2 keV。这使得在较高光子能量水平下，钨的X射线衰减更强，从而更好地与铁（K边在7.11 keV）区分开来。碘和铁在相同能量范围内具有相似的X射线衰减特性，这可能导致在碘增强扫描中出现更大的测量误差。因此，钨可能比碘更适合用于增强扫描，以提高肝铁含量的测量准确性。

实验过程中，所有样本在CT扫描前使用涡旋混合器进行充分混合和摇晃，以确保铁均匀分布。样本随后被放置在腹部仿体中，该仿体由组织、肝脏、脾脏和骨骼等等效材料构成，并可通过脂肪等效扩展环（宽400 mm，高300 mm）模拟不同患者的体型。CT扫描在第一代临床PCCT系统（NAEOTOM Alpha；西门子医疗集团）上进行，采用了一种基于工厂扫描协议“Body Research”的螺旋扫描协议，以研究目的进行调整。扫描参数包括140 kVp的管电压、0.25秒的旋转时间、0.6的螺旋螺距和96×0.4 mm的轴向准直器，生成了四个阈值图像，分别对应20、55、72和90 keV的能量阈值。这一能量组合对于钨来说是最佳选择。

为了评估不同对比剂浓度对铁含量测量的影响，研究还进行了不同大小的仿体扫描（小仿体宽200 mm、高300 mm，大仿体宽300 mm、高400 mm），并使用了两种不同的曝光水平（有效mAs为200和75，以及300和100）。此外，研究还考虑了不同的扫描和重建参数，以测试方法的可靠性。图像重建使用定量内核Qr40，并设置128 mm的视野，以最大化感兴趣区域的分辨率。重建后的切片厚度为2.0 mm，间隔为1.0 mm，与之前发表的腹部检查方法一致。

在材料校准方面，研究采用了Neumann等人之前发表的方法。校准过程涉及对材料CT值和图像噪声协方差矩阵（INCM）的建模，以实现高效的图像基多材料分解。为了校准这些参数，研究使用了含不同金属的水溶液，并进行了相应的扫描设置。通过测量含有100% LTS和100%脂肪的样本，建立了LTS和脂肪的线性模型，该模型基于10 mm直径的圆柱体积的平均CT值，并考虑了X射线管电流和水当量物体直径的影响。

在材料分解过程中，研究采用了两种不同的方法：2材料分解（2MD）和3材料分解（3MD）。2MD基于两个阈值图像，将LTS和铁分离，而3MD基于四个阈值图像，将LTS、铁和钨分离。对于2MD，输入图像选用了T1和T4，其中T1具有最低的噪声，T4提供了最佳的光谱分离。对于3MD，输入图像包括所有四个阈值图像，以更好地分离铁和对比剂。研究还发现，由于LTS在材料样本中的主导地位，MD过程需要进行调整，以确保更准确的量化。

在量化分析中，研究比较了材料样本中测量的IC与实际值之间的差异。对于每个样本，IC在20个铁图像切片的中心区域进行了平均，并在相同的圆形区域测量了图像噪声的标准差（SD）。为了便于比较，对于差异较小的样本，使用了Bland-Altman图来可视化结果。研究还使用了Wilcoxon符号秩检验，比较了不同对比剂浓度下的测量IC，并将P < 0.05作为统计显著性的标准。所有分析均在MATLAB中进行，软件版本为R2024a。

在2MD的铁图像中，SD值分别为7.9、10.6、15.9和24.5 mg/mL，对应于小仿体高剂量、小仿体低剂量、大仿体高剂量和大仿体低剂量的组合。对于3MD，SD值分别为7.2、9.3、14.8和21.5 mg/mL。研究还计算了样本CT值的非线性传播，其平均值分别为1.3和1.4 mg/mL。在2MD中，对于不含对比剂的样本，平均测量IC与实际值之间的差异在0.1–1.4 mg/mL之间，平均RMS误差为1.4 mg/mL，略高于非线性传播。对于2和4 mgW/mL的样本，IC被显著高估（P < 0.05），平均误差分别为2.7和4.7 mg/mL。而在3MD中，对于不含对比剂的样本，平均测量IC与实际值之间的差异在0.1–2.0 mg/mL之间，平均RMS误差为1.4 mg/mL，与非线性传播一致。对于2和4 mgW/mL的样本，IC有轻微高估的趋势，但只有4 mgW/mL的误差具有统计显著性（P > 0.03）。

对于2和4 mgI/mL的样本，IC被显著高估（P < 0.05），平均误差分别为>19和>37 mg/mL。这种高估程度远高于钨样本。RMS误差在相同浓度下，碘样本的误差是钨样本的数倍，并且在某些情况下甚至超过了样本的IC值。在不含对比剂的样本中，2MD和3MD之间的IC低估或高估趋势一致，这表明在没有钨的情况下，3MD的第三种基础材料（钨）并不影响结果，因此差异仅由图像噪声引起。

研究发现，3MD在IC测量中的SD低于2MD，这是由于3MD使用了更多的光谱图像。在2MD和3MD中，铁图像的SD在大多数扫描设置中均高于样本IC。然而，考虑到样本IC在不同LTS含量、仿体和曝光组合下的变化较小，IC的平均标准误差预计会低于大多数样本IC。在人体研究中，由于评估的肝脏体积更大，噪声引起的随机误差会更小，从而提高测量的准确性。

考虑到肝铁浓度超过7 mg/g干组织时并发症的风险，本研究中使用3MD进行的铁量化被认为具有临床准确性。在含有钨的样本中，2MD需要严重的病理情况才能检测到铁肝，而含有碘的样本则因测量误差过大而不适合临床应用。此外，本研究中使用的基于钨的对比剂尚未获得人体使用的批准，其开发需要满足严格的监管和毒理学要求。研究中使用了相对于钨而言最佳的能量阈值组合，但使用其他组合可能会导致结果变差。在不同的PCCT系统中，结果可能会因光谱配置而有所不同。

研究的局限性包括材料样本中脂肪含量较低（20%或以下）。较高的脂肪含量可能有助于减少由光谱衰减引起的IC高估，但可能在更高脂肪含量的情况下产生过补偿效应。因此，需要进一步研究较高脂肪含量在仿体和人体研究中的影响。此外，LTS和脂肪的校准使用了与IC测量相同的仿体和曝光设置，因此应使用不同的设置进行更可靠的验证。

本研究旨在在仿体中展示可行性，因此仅是开发基于增强CT扫描的铁量化方法的第一步。LTS样本虽然在X射线衰减方面模拟了肝脏组织，但无法复制生理肝脏的特性。因此，该方法仍需进一步验证才能用于临床。研究建议使用更能反映体内情况的体外仿体数据，以更好地评估正常或轻度铁沉积的患者。计划进行后续研究，以评估增强CT扫描中的肝脏样本，并进行分析IC测量以获得组织学参考数据。此外，将IC测量与MRI等其他技术进行比较，并利用机器学习方法进一步提高量化精度，是未来研究的方向。