重塑心血管研究：准备好放弃动物模型了吗？

《Journal of Cardiovascular Pharmacology》：Remodeling Cardiovascular Research: Ready to Sacrifice Animal Models?

生物技术应用在减少动物模型依赖中面临数据获取、器官系统相互作用复杂等挑战，需结合动物模型进行安全测试和临床转化优化。

　　

在过去的几十年里，随着科学的迅速发展，人们大力推动在生物科学领域使用新技术，以减少对体外和体内动物模型的依赖，从而进行发现和机制研究。美国国立卫生研究院（NIH）最近宣布减少研究中动物模型的使用，这进一步凸显了谨慎使用这些技术的重要性。在本期期刊中，Biondi-Zoccai等人出色地回顾并全面总结了将对未来转化研究产生直接影响的几项重要技术进展。¹尽管这些方法具有很大的潜力，但作者们意识到，实现其广泛应用和广泛接受并非总是一条直线路径。

^{历史上我们看到，人类细胞模型可能会出现意想不到的并发症，从而影响其最终实用性。例如，早期诱导的多能干细胞心肌细胞在电生理学上表现不成熟，T管形成和钙处理也存在异常，这限制了使用这些模型进行研究的解释。2}通过使用三碘甲状腺原氨酸和地塞米松的方法，这一局限性已得到很大程度的克服^{3,4；然而，这些进展需要经过多年精心设计的实验才能完善。尽管作者在综述文章表1中提到的技术令人充满期待1，但这些技术最终能否取得成功可能并非一帆风顺，还需要时间来解决可能影响其在人类疾病模型中应用的未知问题。如果在这些技术尚未得到充分优化之前就依赖它们进行机制研究和药物发现，可能会产生与预期相反的结果，导致错误的结论和资源浪费。 从社会角度来看，使用这些基于人类的新技术的压力越来越大，而获取患者组织和临床信息却变得更加困难。监管环境倾向于通过《健康保险可移植性和责任法案》（HIPPA）等立法来保护患者自主权和个人健康信息，从而为人工智能（AI）建模等技术的数据收集设置了新的障碍。此外，提高患者参与研究的工具（如自愿退出同意机制）也越来越难以获得机构研究委员会（IRB）的批准。调查显示，从2017年到2023年，美国人愿意分享自己健康信息的比例下降了11%至14%5。如果这种趋势持续下去，可能会导致本文中提到的一些技术难以应用，因为数据集规模变小且可能存在偏差或遗漏。因此，科学界可能会依赖于越来越不完整的数据集。 人类细胞系统是假设生成的良好起点；然而，在非动物系统中，许多未知的相互作用可能无法得到充分考虑。压力、衰老或其他动态状态引起的生理变化可能涉及多个器官系统之间的相互作用。例如，神经激素控制是心力衰竭的重要调节因素，某些神经激素可作为生物标志物，而其他激素（如neprilysin）则可作为治疗靶点。另一个问题是模拟具有多种表型的疾病，如射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。迄今为止发现的不同表型具有不同的生物标志物特征6，这不仅使诊断更加复杂，还要求在开发和测试治疗策略之前专门建立相应的模型。另一个例子是肝因子，这是一种尚未确定的分子物质，对维持正常的肺血管功能至关重要，其缺失会导致Fontan心脏矫正患者的血管侧支形成异常。这些器官间的相互作用即使使用人类类器官系统或基于计算机的生理模型也难以重现。原因之一是这些相互作用的复杂性涉及整个系统的稳态，涉及大量变量，在实验设计中可能无法充分考虑。此外，器官系统之间可能还存在未被预料到的相互作用，这些相互作用可能并非生理或病理生理效应的明显候选因素。尽管组学技术有助于理解大规模的生物相互作用，但仍有一些动态变化会影响这些组学特征中的组织特异性或生理状态特异性变化。在没有完整的生物系统进行研究的情况下，我们在将研究应用于人类患者之前，对机制的理解往往不够明确。 动物模型有助于填补基于人类技术的新兴研究中留下的许多空白。随着对器官系统之间相互作用复杂性的理解不断深入，开发能够体现这些复杂性的模型变得尤为重要。以心理社会压力对心血管系统的影响为例，这种复杂的途径包括对压力的感知、宿主的反应和应对机制，以及影响心血管系统的下游信号通路7,8，这些途径很难仅通过本文提到的先进技术组合来重现。随着基于人类的技术越来越普及，尤其是对于那些需要针对不同表型采取治疗手段的疾病，开发人源化动物模型可能变得更加重要9,10。不过，动物模型在确定医疗设备和治疗药物的安全性方面仍起着重要作用。仅靠细胞模型无法预测脱靶效应，这些模型有助于确定剂量、监测以及其他需要在将治疗研究应用于人类患者时考虑的安全特性。 一个强大的国家研究基础设施应利用所有可用工具来加深对人类疾病的理解，并开发创新疗法以改善人类健康和生活质量。理想的策略应包括人类模型和动物模型之间的双向互动，以确保向人类研究的过渡有坚实的数据支持。虽然随着人类技术和AI技术的进步，动物模型的作用需要相应调整，但在短期内，动物模型在推进对人类疾病的理解以及开发和测试新型治疗方法方面仍发挥着关键作用。尽管科学界仍在努力寻找最可靠的人类疾病临床前模型，但鉴于不同疾病的复杂性以及人体器官系统的相互依赖性，作者们可能会加大努力，加强基于动物模型的新方法与创新方法之间的合作，以开发出能够准确模拟不同临床状况的临床前模型。因此，科学界还应将新方法的教育和培训纳入所有与人类健康相关的研究项目中，培养下一代科学家，为他们继续推动科学发现开辟新领域做好准备。}