用于眼周鳞状细胞癌（伴有神经周围扩散至眼眶和颅底的）的PD-1抑制剂

《Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery》：PD-1 Inhibitors for Periocular Squamous Cell Carcinoma With Perineural Spread to the Orbit and Skull Base

眼周鳞状细胞癌伴神经周围扩散和颅底受累患者接受PD-1抑制剂治疗显示高应答率，4例完全缓解、6例部分缓解，随访中无进展，且避免放疗相关眼毒性。

　　皮肤鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC）是一种常见的皮肤恶性肿瘤，尤其在眼周和面部区域，其发病率位居第二。这种癌症具有高度侵袭性，不仅生长迅速，还可能向深层组织和周围神经血管结构扩散。其中，一种特殊的扩散方式被称为“神经周围扩散”（Perineural Spread, PNS），指的是癌细胞沿着较大的神经束向颅底方向扩散。PNS在眼周区域中尤为常见，主要影响三叉神经（V1、V2、V3）和面神经（VII），有时也会波及其他神经，如VI、III和VIII。PNS的存在显著增加了肿瘤复发、区域转移和死亡风险，因此对这类患者的治疗具有较大挑战。

在传统治疗方案中，高剂量放射治疗（Radiotherapy, RT）通常是眼周鳞状细胞癌伴PNS的首选方法，有时还会结合化疗。然而，这种治疗方式的局限性在于其对眼睛的潜在毒性，例如角膜神经损伤、角膜感觉减退、暴露性角膜炎等，可能严重影响患者的视力和生活质量。此外，对于广泛神经周围扩散的病例，即使进行彻底的手术切除，如眼眶摘除术，也难以实现完全清除。因此，对于这类患者，手术和放疗的可行性都受到限制，迫切需要一种更安全、有效的替代治疗方案。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在治疗晚期或难以手术切除的皮肤鳞状细胞癌中显示出良好的前景。PD-1抑制剂是ICIs中的一种，通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。其中，cemiplimab和pembrolizumab是两种常用的PD-1抑制剂，分别于2018年和2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗无法通过手术或放疗治愈的局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌。尽管PD-1抑制剂在这一领域的应用仍处于探索阶段，但已有研究初步表明其在控制肿瘤进展和改善患者预后方面具有显著优势。

本研究回顾性分析了10例因眼周鳞状细胞癌伴神经周围扩散而接受PD-1抑制剂治疗的患者。这些患者均因无法进行彻底手术切除或放疗而选择PD-1抑制剂治疗。所有患者均表现出三叉神经V1的受累，其中部分患者还涉及其他神经，如III、V2、V3、VI、VII和VIII。治疗过程中，9例患者接受了cemiplimab，1例接受了pembrolizumab。治疗持续时间从2个月到24个月不等，平均为19个月。根据影像学评估，6例患者出现了部分缓解（Partial Response, PR），4例患者实现了完全缓解（Complete Response, CR），且所有患者在随访期间均未出现疾病进展或复发。这些结果表明，PD-1抑制剂在控制眼周鳞状细胞癌伴神经周围扩散方面具有良好的疗效。

值得注意的是，PD-1抑制剂的治疗避免了传统放疗带来的严重眼毒性，为患者提供了更为安全的治疗选择。在本研究中，所有患者均未接受眼眶放疗，这可能是由于PD-1抑制剂的治疗效果显著，使得放疗成为不必要的干预手段。然而，PD-1抑制剂的使用并非没有风险，部分患者在治疗过程中出现了与免疫相关的不良反应。这些不良反应多为轻度（如疲劳、关节痛、头痛和皮肤疹），通常不需要特殊处理。但在1例患者中，PD-1抑制剂引发了严重的免疫相关不良事件——糖尿病酮症酸中毒，导致治疗被迫中断，并需进行胰岛素替代治疗。

此外，本研究中的患者大多有复杂的病史，曾接受过多次手术、放疗或化疗，但均未能有效控制肿瘤的神经周围扩散。这说明，对于已经经历多重治疗但仍存在疾病进展的患者，PD-1抑制剂可能是一个有效的补充治疗手段。在治疗过程中，患者的临床和影像学表现均显示出良好的反应，部分患者在治疗结束后仍保持无病状态，这为PD-1抑制剂在这一领域的应用提供了重要支持。

在具体病例中，例如患者1，一位55岁的男性因眼睑下垂和眼周疼痛就诊，影像学检查显示肿瘤沿三叉神经V1扩散至眼眶后部和颅底。经过24个月的cemiplimab治疗后，肿瘤完全缓解，患者的眼睑下垂症状也得到显著改善。类似地，患者2在治疗前因多次放疗和手术导致严重的角膜损伤，治疗后通过PD-1抑制剂控制了疾病进展，并在48个月后仍保持无病状态。这些病例表明，PD-1抑制剂不仅可以有效控制肿瘤，还能显著改善患者的症状和生活质量。

然而，PD-1抑制剂的治疗效果和安全性仍需进一步验证。本研究中，部分患者因不良反应或治疗需求减少而提前终止治疗，这提示在实际临床应用中，需根据患者的个体情况调整治疗方案。此外，虽然PD-1抑制剂的疗效在短期内显著，但其长期效果仍需更长时间的随访观察。目前，大多数患者在治疗后仍处于缓解状态，但也有部分患者需要继续接受治疗以维持疗效。

综上所述，PD-1抑制剂在治疗眼周鳞状细胞癌伴神经周围扩散方面展现出良好的疗效和相对较低的毒性，为这类患者提供了一种新的治疗选择。尽管研究仍处于初步阶段，但其在改善患者预后和生活质量方面的潜力值得进一步探索。未来的研究应关注PD-1抑制剂的长期疗效、最佳治疗持续时间以及如何在不同患者群体中优化治疗方案。同时，加强对于治疗相关不良反应的监测和管理，将有助于提高治疗的安全性和有效性。