患者变异性与Notch信号对原位血管组织工程影响的预测模型研究

《Annals of Biomedical Engineering》：Predicted Effects of Patient Variability and Notch Signaling on In Situ Vascular Tissue Engineering

本研究针对原位血管组织工程中移植物功能受限及结局变异性的难题，通过计算模型模拟了可降解支架在患者特异性条件下的演化过程，揭示了炎症分泌、支架降解和轴向预拉伸是主要变异来源。研究发现，支架固定Jagged配体虽未显著降低变异性，但可改善部分功能指标，为联合优化策略提供了新思路。论文发表于《Annals of Biomedical Engineering》，对个性化血管移植物设计具有重要指导意义。

　　

在心血管疾病治疗中，小口径血管移植物需求巨大，但现有合成移植物常因吻合口增生、动脉瘤或破裂等问题难以满足长期功能需求。原位血管组织工程（in situ vascular tissue engineering）通过植入可降解支架，利用宿主再生能力培育活体血管，虽在静脉环境中表现良好，但在动脉高压环境下易出现功能异常和结局高度变异。当前支架优化策略多聚焦于力学参数（如刚度、降解速率），却难以同时满足所有功能需求，且患者年龄、糖尿病等并发症导致的免疫差异进一步增加了结局不确定性。

为突破此瓶颈，荷兰埃因霍温理工大学Jordy G.M. van Asten团队联合耶鲁大学等机构，在《Annals of Biomedical Engineering》发表研究，通过计算模型首次整合Notch信号通路（一种受机械刺激调控的血管关键通路）、炎症反应与支架降解动力学，系统性预测了患者特异性因素对组织工程血管移植物（TEVG）功能的影响。

关键技术方法

研究扩展了既往血管生长重塑（G&R）模型，新增可降解支架的力学描述（Neo-Hookean模型）及炎症驱动的组织生成模块（Gamma分布模拟炎症峰值）。通过约束混合物理论（constrained mixture theory）量化平滑肌细胞（SMC）和胶原的时空沉积，并引入Notch活性与机械稳态（如周向应力、壁剪切应力）共同调控细胞行为。参数校准基于小鼠高血压动脉重塑实验数据，模拟时间覆盖支架降解至术后180天。

研究结果

1. TEVG演化趋势与实验一致

模拟显示，支架降解导致血管壁厚度和容积下降，胶原含量随时间递增而SMC先增后减，管腔半径保持稳定但顺应性低于天然血管，与小鼠体内实验数据吻合。

2. Jagged配体对细胞成分的拮抗效应

支架固定Jagged配体（Jagged ligand immobilization, J_im）通过激活Notch信号，显著增加胶原沉积并抑制SMC增殖，但对管腔半径和顺应性影响微弱。此效应随支架降解而减弱，且呈剂量依赖性。

3. 炎症分泌变异主要影响组织组成

炎症增益因子（f_i）升高早期促进胶原与SMC生成，但长期反致胶原含量偏离天然值；J_im干预在高炎症下加剧胶原异常，提示疗效受患者免疫状态影响。

4. 支架降解速率主导长期功能

加速降解（f_d>1）导致管腔半径减小、SMC含量升高，而延缓降解（f_d<1）增加胶原占比与顺应性。J_im对此变异无显著改善作用。

5. 支架轴向预拉伸引发持续差异

压缩预拉伸（λ_pre<1）降低所有功能指标，而拉伸（λ_pre>1）提升顺应性与半径但牺牲胶原稳态。J_im仅短暂改善顺应性，无法抵消预拉伸的长期影响。

结论与讨论

本研究首次量化了Notch信号在TEVG演化中的双向调节作用，证实患者特异性因素（如免疫差异、手术操作）是结局变异的关键来源。尽管Jagged固定策略未能普遍降低变异性，但其对顺应性的改善潜力提示可作为“精准辅助手段”，结合支架参数优化以平衡多项功能指标。模型局限性包括未考虑胶原成熟动力学及Notch与炎症的直接互作，未来需整合多通路耦合机制。该框架为个性化TEVG设计提供了可扩展的计算工具，推动血管再生医学从“一刀切”向“精准调控”迈进。