血浆NfL与GFAP在神经退行性疾病临床前期的差异表达谱：英国生物样本库的启示

《Journal of Neurology》：Plasma NfL and GFAP in the preclinical stages of neurodegenerative diseases: insights from the UK Biobank

本研究针对神经退行性疾病早期诊断难题，通过UK Biobank队列分析48,524名参与者基线血浆神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平。结果显示NfL可预测多种疾病风险（ALS风险比HR=1.69，AD为1.31，PD为1.14），而GFAP特异性关联AD风险（HR=1.72）。该发现为靶向人群筛选及神经保护治疗策略优化提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病带来的社会与经济负担日益加剧。尽管医学界不断加大研究投入，但临床诊断准确性仍不尽如人意。特别是在疾病修饰疗法兴起的时代背景下，开发能够早期识别疾病、精准预测病程的非侵入性生物标志物已成为当务之急。

在这一背景下，血浆神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）和胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）作为两种极具潜力的生物标志物逐渐受到关注。NfL是神经元轴突的结构蛋白，在神经细胞受损时释放入体液，其水平升高可反映神经轴索损伤程度；而GFAP是星形胶质细胞的特异性中间丝蛋白，其浓度上升标志着星形胶质细胞活化（即神经炎症反应）。这两种蛋白不仅能在脑脊液中检测，也能在血液中稳定测量，且与影像学及临床表现密切相关，为神经退行性疾病的早期诊断和干预提供了新思路。

然而，尽管已有研究表明NfL和GFAP在单一疾病（如AD或PD）的临床前期阶段就有升高现象，但针对多种神经退行性疾病的横向比较研究仍较为缺乏。不同疾病中这两种生物标志物的动态变化规律、特异性以及联合应用价值尚不明确。正是为了填补这一空白，由Jolanda Buonocore、Enrico Fratto等研究人员组成的团队在《Journal of Neurology》上发表了最新研究成果。

研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）这一大规模前瞻性队列，对48,524名参与者的基线血浆样本进行了蛋白质组学分析。通过Olink Explore 3072平台检测NfL和GFAP浓度，并结合长达13年的健康记录随访数据，最终纳入1,196例神经退行性疾病患者（包括505例PD、26例非典型帕金森综合征[APD]、476例AD和189例ALS）和44,107名对照者。研究采用协变量调整的w分数（z-score）标准化生物标志物数值，通过Cox回归模型计算风险比（HR），并严格控制了人口学、临床特征、社会经济及遗传因素等混杂影响。

研究结果显示，在临床诊断前数年，不同神经退行性疾病患者已呈现特异的生物标志物变化模式。NfL水平在ALS患者中升高最为显著（w分数=1.3），其次是APD（1.1）、AD（0.7）和PD（0.3），呈现出与疾病侵袭性相关的梯度变化。而GFAP仅在AD组显示明显升高（w分数=1.0），在其他疾病组中与对照组无显著差异。

时间动态分析进一步揭示，NfL在AD患者中提前15年即出现轻微上升，APD和ALS分别于诊断前10年和5年开始升高，其中ALS患者临诊断前4年呈现急剧上升趋势。GFAP仅在AD组呈现进行性升高，于诊断前5年达到峰值。

Cox回归模型证实，NfL与所有四种神经退行性疾病风险均相关，其中与ALS关联最强（HR=1.69），其次是APD（HR=1.51）、AD（HR=1.31）和PD（HR=1.14）。而GFAP仅与AD风险显著相关（HR=1.72）。值得注意的是，生物标志物的预测效能随时间变化——在AD和ALS中，NfL的短期预测能力较强（2年HR>3），随随访时间延长而减弱。

当同时考虑两种生物标志物时，研究发现它们的联合应用具有协同效应。双阳性（w分数≥1.5）个体患病风险显著增高，AD风险比达11.49，APD为7.83，ALS为5.67，PD为1.95，明显高于单一标志物阳性者。

研究结论与意义

该研究首次在统一队列中系统比较了血浆NfL和GFAP在多种神经退行性疾病临床前期的表达特征，揭示了二者截然不同的预测价值：NfL作为神经轴索损伤的敏感指标，广泛参与多种神经退行性疾病的早期病理过程；而GFAP则特异性反映AD相关的星形胶质细胞活化。这种差异与各疾病的生物学机制高度吻合——ALS和APD作为高侵袭性疾病，早期即出现显著轴索损伤；而AD特有的神经炎症反应则表现为GFAP的特异性升高。

研究还创新性地提出了生物标志物的时间动态模型，发现NfL和GFAP的预测强度随距离诊断时间而变化，这对临床试验设计具有重要指导意义。短期高风险人群（如2年内发病者）可能最适合纳入神经保护治疗试验，而长期风险预测则有助于人群分层和预防策略制定。

此外，双标志物联合策略的提出为精准医学实践提供了新思路。对于非特异性神经保护疗法（如针对神经炎症或氧化应激的干预），同时检测NfL和GFAP可最大程度识别高危人群；而对于靶向特定病理蛋白（如β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白）的治疗，则需结合其他疾病特异性标志物进行综合判断。

这项研究通过严谨的队列设计、标准化检测方法和多因素调整模型，为神经退行性疾病的早期预警提供了高级别证据。尽管存在诊断依赖健康记录、APD样本量有限等局限，但其研究成果仍为未来临床试验的目标人群筛选提供了重要参考，推动神经退行性疾病防治向精准化、个性化方向迈进。