B.uniformis IM01源IAA通过AhR/NLRP3通路缓解小鼠哮喘的机制研究

《Cellular and Molecular Life Sciences》：B.uniformis IM01-derived IAA alleviates asthma via AhR/NLRP3 pathways in mice

本研究针对过敏性哮喘治疗瓶颈，通过给小鼠口服B.uniformis IM01菌株，发现其能上调色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA），激活芳香烃受体（AhR），进而抑制NF-κB/NLRP3炎症小体通路，促进Foxp3+调节性T细胞（Tregs）分化，修复肺上皮屏障并减轻Th2型免疫反应。该成果为肠道菌群-肺轴调控哮喘提供了新靶点，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

过敏性哮喘作为一种异质性慢性呼吸道疾病，全球患者已超3亿，其典型特征包括气道炎症、高反应性及支气管重塑。其中约64%-73%的病例属于Th2型哮喘，表现为IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子及血清IgE水平升高。当前临床主要依赖吸入糖皮质激素（ICS）和β₂受体激动剂（SABA）控制症状，但疗效有限，亟需探索新策略。近年来，肠道菌群通过“肠道-肺轴”调控免疫应答的作用备受关注，尤其是一些拟杆菌属（Bacteroides）物种被发现与过敏性疾病风险相关，但其具体机制尚不明确。

本研究以Bacteroides uniformis IM01（B.uniformis IM01）为对象，探讨其通过代谢产物调节过敏性哮喘的潜力。研究人员首先构建了卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型，通过每日灌胃给予B.uniformis IM01菌液（1×10⁹ CFU），观察其对气道炎症、免疫细胞浸润及肺屏障功能的影响。实验过程中采用组织染色（H&E、PAS、Masson）、流式细胞术（FACS）、ELISA、Western blot（WB）、RT-qPCR及代谢组学（LC-MS/MS）等技术，重点分析了色氨酸代谢产物IAA的水平及其下游AhR/NLRP3信号通路的激活状态。此外，通过AhR拮抗剂CH223191和NLRP3抑制剂CY-09的干预实验，验证了B.uniformis IM01的作用机制。

B.uniformis IM01缓解OVA诱导的过敏性气道炎症（AAI）

通过流式细胞术和病理切片分析，发现B.uniformis IM01显著减少了肺组织中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和嗜碱性粒细胞的浸润，并降低了血清IgE水平及肺内Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的表达。组织学结果进一步显示，该菌株能抑制气道黏液分泌和胶原沉积，改善肺病理损伤。

B.uniformis IM01修复肺机械屏障功能

RT-qPCR和Western blot结果表明，B.uniformis IM01能上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin5）及黏附连接蛋白（β-catenin、E-cadherin）的表达，增强肺上皮屏障完整性。

B.uniformis IM01通过抑制NF-κB/NLRP3通路减轻炎症

B.uniformis IM01处理显著降低了肺内NLRP3、caspase-1 p20及磷酸化NF-κB p65（p-P65）的蛋白水平，并抑制了IL-6和IL-1β的分泌。使用NLRP3抑制剂CY-09后，B.uniformis IM01的保护作用被抵消，表明其抗炎效应依赖于NLRP3通路的抑制。

B.uniformis IM01调节肠道菌群结构

16S rRNA测序显示，B.uniformis IM01改变了哮喘小鼠肠道菌群的β多样性，逆转了OVA引起的厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡，并提高了Muribaculaceae和Lachnospiraceae_NK4A136等有益菌的丰度。

IAA是B.uniformis IM01发挥抗哮喘作用的关键代谢物

靶向代谢组学检测发现，B.uniformis IM01能显著提升结肠和血清中的IAA水平，且体外培养证实该菌株可将色氨酸转化为IAA。进一步实验表明，直接补充IAA可模拟B.uniformis IM01的抗哮喘效果，包括激活AhR/CYP1A1信号、促进IL-22分泌及抑制NLRP3炎症小体活化。

AhR信号通路是B.uniformis IM01作用的核心环节

使用AhR拮抗剂CH223191后，B.uniformis IM01对哮喘症状的缓解作用完全消失，包括Th2细胞因子水平回升、肺屏障功能恶化及Treg细胞比例下降，证实AhR激活是IAA介导免疫调节的必要条件。

本研究系统阐明了B.uniformis IM01通过肠道菌群-代谢物-免疫轴调控过敏性哮喘的新机制：菌株来源的IAA激活AhR信号，进而抑制NF-κB/NLRP3通路并促进Treg分化，最终改善肺屏障功能和Th2免疫失衡。该研究不仅揭示了B.uniformis IM01作为益生菌株的应用潜力，还为哮喘的代谢干预提供了理论依据。尽管研究存在模型单一、菌株作用机制细节未完全明确等局限，但其成果为开发基于菌群代谢的哮喘治疗策略奠定了重要基础。