衰老科学未解之谜：生物老年学研究路线图与100个开放性问题

《GeroScience》：Open problems in ageing science: a roadmap for biogerontology

本刊推荐：为明确衰老研究领域的核心挑战，由Angelo Talay、Joao Pedro de Magalhaes等国际学者联合开展了一项系统性研究。通过社区征集与自然语言处理（NLP）技术，团队从PubMed数据库中筛选出100个关键开放性问题，涵盖衰老分子机制、干预策略及生物标志物（如 epigenetic clocks）等方向。研究成果以交互式数据库（www.longevityknowledge.app）形式发布，为生物老年学领域提供了优先研究路线图，对推动健康寿命（healthspan）延长研究具有纲领性意义。

　　

随着全球人口老龄化加剧，揭示衰老本质并开发干预策略已成为生命科学领域的核心挑战。尽管近年来衰老科学研究取得显著进展——从饮食限制（dietary restriction）延长寿命的发现到胰岛素/IGF-1信号通路等保守机制的解析，再到表观遗传时钟（epigenetic clocks）等生物标志物的开发——但领域内仍存在大量根本性争议。例如，衰老的驱动机制是细胞自主性还是系统性过程主导？不同物种的衰老路径是否保守？如何将临床前模型的干预成果转化为人类应用？这些分歧不仅阻碍领域发展，更凸显了系统性梳理关键问题的紧迫性。

为此，发表于《GeroScience》的这项研究联合来自英国伯明翰大学、以色列魏茨曼科学研究所、马克斯·普朗克衰老生物学研究所等24个机构的国际团队，通过社区参与和自然语言处理（Natural Language Processing, NLP）技术，首次构建了衰老科学领域的100个开放问题路线图。研究团队通过线上平台征集和线下研讨会两种方式，共收集290个初始问题，经去重和筛选后保留204个问题用于深度分析。为评估这些问题在现有文献中的覆盖度，团队对PubMed中“Ageing”主题下的200,228篇论文摘要进行自然语言处理分析，采用PubMedBERT和MedCPT模型计算每个问题与文献的语义相似度，并利用自然语言推理（Natural Language Inference, NLI）技术筛选出高度相关的研究论文。最终，通过共识聚类（consensus clustering）将问题归纳为11个主题，并由领域专家Joao Pedro de Magalhaes遴选出兼具代表性和前瞻性的100个问题。

关键方法概述

研究整合社区提交（160条）与研讨会生成（130条）的开放问题，经预处理后保留204条。利用PubMedBERT模型将问题与200,228篇衰老领域文献摘要进行嵌入向量化，通过余弦相似度（阈值>0.2）初筛，再经MedCPT交叉编码器（阈值>0.8）和NLI蕴含判断三重过滤，量化每个问题的文献支持度。最后采用K均值聚类、层次聚类和高斯混合模型共识聚类，形成11个主题分类。

研究结果分析

开放问题的文献分布特征

自然语言处理分析显示，204个开放问题的文献关联量差异显著（1-10,808篇），中位值为437篇。排名前20的问题占据总关联文献量的40.3%，包括“我们为何衰老？”（10,808篇）、“体细胞突变积累是否导致衰老？”（5,977篇）等经典问题；而后20问题仅占0.2%，如“如何量化衰老过程中稳态能力空间的变化？”（1篇）等新兴方向。这种分布既反映了领域研究热点集中态势，也凸显出尚未探索的潜力方向。

主题分类与问题分布

最终100个问题被划分为11个主题（图1），其中“衰老机制”“分子机制”“干预策略”三大主题占比过半（共53%），而“环境与物理因素”“人类衰老多样性”等主题占比较低（均<6%）。高代表性主题包括对基本衰老过程的探讨（如“是否存在同步化衰老变化的核心过程？”）、跨物种比较（如“长寿命物种的寿命决定机制”）以及临床转化挑战（如“如何优先选择人体干预试验方案”）。值得注意的是，多个问题直击领域争议核心，例如关于细胞衰老（cellular senescence）有益/有害作用的语境依赖性，以及表观遗传时钟的生物学基础等。

讨论与意义

本研究通过数据驱动与专家研判相结合的方式，构建了衰老科学领域首个系统化的开放问题体系。与Strehler于1977年提出的问题清单相比，本清单既保留了进化遗传学、跨物种比较等长期议题，更突出了部分重编程（partial reprogramming）、衰老生物标志物临床验证等新兴方向。问题设置的梯度性——从“为何衰老”的哲学命题到“ROCK抑制剂与5-LOX抑制剂联用能否促进组织 rejuvenation”的具体技术路径——为不同阶段研究者提供了差异化切入点。交互式数据库的建立（www.longevityknowledge.app）使本成果成为动态更新的路线图，用户可提交新问题或针对现有问题提出解决方案。这项工作不仅为领域发展提供导航，更通过揭示文献覆盖度失衡现象（如干预策略类问题研究基础薄弱），呼吁对转化研究加大投入。随着衰老科学逐步从机制探索迈向临床干预，该问题清单有望推动领域在基础生物学与临床应用之间建立更紧密的对话桥梁。