综述：KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2轴在氧化还原稳态中的作用：分子机制、病理生理学功能及精准治疗前景

《Molecular Neurobiology》：The KEAP1-Cullin3-RBX1-Nrf2 Axis in Redox Homeostasis: Molecular Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Precision Therapeutic Opportunities

KEAP1-Cullin3-RBX1复合体通过调控Nrf2蛋白降解维持细胞氧化平衡，基础条件下实现Nrf2的精准时序激活，防止冗余抗氧化基因表达同时保持氧化应激响应能力。应激状态下KEAP1半胱氨酸构象改变导致Nrf2去泛素化，促使其核转位激活解毒、代谢调控及细胞修复相关基因。Nrf2激活具有双重性：急性激活具有保护作用，而慢性激活（如KEAP1/NFE2L2突变）可驱动肿瘤发生、化疗耐药及免疫逃逸。当前研究在明确Nrf2激活的微环境特异性效应、跨癌种下游效应异质性及药物长期安全性方面仍存局限，需通过定义Nrf2依赖生物标志物、优化治疗窗口及整合精准医学策略推进临床转化。

　　

摘要

KEAP1-Cullin3-RBX1 E3泛素连接酶复合物通过严格调控核因子红系相关因子2（Nrf2）的降解，发挥着维持细胞氧化还原稳态的核心分子门控作用。Nrf2是抗氧化基因和细胞保护基因的主要转录调控因子。在基础生理条件下，该复合物能够精确调控Nrf2的短暂激活，从而避免不必要的抗氧化基因表达，同时保持细胞对氧化损伤的防御能力。在氧化应激或亲电应激下，KEAP1中的半胱氨酸残基发生构象变化，导致Nrf2无法被泛素化，进而使其能够转运到细胞核并激活一系列参与解毒、代谢调节和细胞修复的靶基因。虽然Nrf2的短暂激活对急性应激和慢性退行性疾病具有保护作用，但持续激活（通常由KEAP1或NFE2L2突变引起）可能导致肿瘤发生、化疗耐药性、代谢重编程和免疫逃逸。本文总结了KEAP1-Cullin3-RBX1复合物的结构和机制基础，探讨了Nrf2在健康和疾病中的双重作用，并重点介绍了目前用于调节这一通路的临床策略。然而，尽管取得了显著进展，但在完全阐明Nrf2激活的特异性效应、其下游效应在不同癌症类型中的异质性以及药物调节剂的长期安全性方面仍存在局限性。因此，进一步研究对于确定Nrf2依赖性的生物标志物、优化治疗窗口以及将通路调节整合到精准医疗框架中至关重要。深入理解这一调控轴可能会使Nrf2从一个有吸引力的分子靶点转变为基于氧化还原的精准治疗的基石。