在艾克那肽（exanatide）中引入M14替代基可以调节α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的聚集过程

《The FEBS Journal》：M14 substitutions in exanatide modulate alpha-synuclein aggregation

帕金森病（PD）与2型糖尿病（T2DM）存在神经代谢通路失调的相似性，Exenatide（GLP-1R激动剂）在PD模型中显示出神经保护作用。本研究通过替换Exenatide M14位点的氨基酸（碱性、酸性、非极性），发现M14K突变体通过增强α-突触核蛋白稳定性抑制聚集，同时促进SH-SY5Y细胞自噬，降低蛋白聚集体水平。分子动力学模拟显示M14位点的化学性质影响α-突触核蛋白构象稳定性，提示Exenatide的构象修饰可能成为PD治疗新策略。

　　

摘要

临床和流行病学研究表明，2型糖尿病（T2DM）和帕金森病（PD）在相关通路调控方面存在相似性。多种抗糖尿病药物在帕金森病中的疗效已得到验证。艾塞那肽（Exenatide）是一种合成的艾塞丁-4（Exendin-4）衍生物，属于肠促胰岛素类似物，能够激活胰高血糖素样肽1受体（GLP1R），并被批准用于治疗2型糖尿病。艾塞那肽能够穿过血脑屏障，在与治疗2型糖尿病相似的剂量下通过GLP1R发挥神经保护和神经修复作用，从而改善不同啮齿类帕金森病模型的运动表现、行为、学习能力和记忆力。在人类帕金森病患者中的研究也显示出了积极的结果。在本研究中，我们将艾塞那肽的第十四位氨基酸（M14）替换为碱性、酸性或非极性残基，并探讨了这些替换对重组人α-突触核蛋白（α-synuclein）在体外及SH-SY5Y细胞中聚集行为的影响。分子动力学（MD）模拟分析表明，艾塞那肽中M14位点的替换改变了α-突触核蛋白的稳定性。然而，在体外实验中，艾塞那肽本身并未对α-突触核蛋白的聚集产生影响。M14K突变体能够稳定α-突触核蛋白，延长其聚集所需的时间并显著减少其聚集程度；相反，在所有测试的突变体中，艾塞那肽的存在均显著降低了α-突触核蛋白在SH-SY5Y细胞中的聚集现象，并同时提高了细胞存活率。流式细胞术分析表明，这些肽类物质可能诱导了自噬过程，从而解释了蛋白质聚集的减少。因此，艾塞那肽的这些突变体有望作为α-突触核蛋白聚集的抑制剂进行进一步研究。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。