呼吸激活型纳米药物：用于治疗肺动脉高压的阿姆布瑞森坦载壳聚糖纳米颗粒

《International Journal of Pharmaceutics》：Breath-activated nanomedicine: Ambrisentan-loaded chitosomes for pulmonary arterial hypertension

阿米布兰肺靶向递送系统开发及评价 通过纳米喷雾干燥技术制备壳聚糖涂层脂体微球干粉，显著提升肺动脉高压治疗效率并降低全身副作用。研究优化了制剂的空气动力学性能（粒径190 nm，MMAD 1.9 μm）和缓释特性（48小时持续释放），药代动力学证实肺部药物浓度提高4.3倍，且细胞毒性测试显示安全性良好。

　　肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种严重威胁生命健康的疾病，其特征是肺动脉压力异常升高，导致患者出现呼吸困难、晕厥、疲劳等症状，严重影响生活质量。由于PAH的病理机制复杂，目前的治疗策略主要依赖于针对特定信号通路的药物干预，例如通过抑制内皮素途径、增强一氧化氮途径或激活前列环素途径。然而，传统口服治疗方式存在一些局限性，如药物在全身范围内的广泛分布可能导致多种副作用，其中包括外周水肿、鼻塞、面部潮红、贫血、肝毒性、男性不育等。此外，口服给药方式可能无法实现药物在肺部的高效靶向输送，因此，开发一种更安全、更有效的给药方式成为当前研究的重点。

近年来，随着药物输送技术的进步，吸入式给药系统逐渐受到关注。相比口服方式，吸入式给药能够将药物直接输送至肺部，从而提高药物在靶器官的浓度，减少全身暴露，同时降低副作用的发生率。在所有吸入式给药系统中，干粉吸入器因其便携性、无需推进剂、操作简便等特点，被认为是患者更易于接受的给药方式之一。因此，本研究旨在开发一种基于纳米-微米干粉的吸入式AMBr制剂，以实现PAH的靶向治疗。

在药物开发过程中，研究人员采用了多种方法来优化制剂的性能。首先，AMBr被封装在脂质体中，随后通过壳聚糖涂层来增强脂质体在干燥过程中的稳定性。壳聚糖是一种天然的多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性，能够有效保护脂质体的结构，防止其在干燥过程中发生融合或破裂。接着，这些纳米脂质体被进一步封装在乳糖-亮氨酸为基础的微球中，利用纳米喷雾干燥技术来制备最终的干粉制剂。通过这种方法，研究人员能够控制干粉的粒径、分散性以及空气动力学性能，使其更适用于深部肺部的输送。

为了评估所开发制剂的性能，研究人员对其进行了多方面的测试，包括粒径分析、药物包封率、形态学观察、傅里叶变换红外光谱分析、动态扫描量热分析、空气动力学性能测试、体外释放实验、细胞毒性评估以及体内药代动力学研究。其中，体外释放实验显示，所开发的制剂能够实现AMBr的持续释放，持续时间长达48小时，这有助于维持药物在肺部的长期作用。细胞毒性实验则表明，该制剂在A549肺上皮细胞中表现出良好的生物相容性，说明其在肺部的应用具有较高的安全性。

在体内药代动力学研究中，研究人员通过动物实验评估了该制剂的肺部药物积累和保留情况。实验结果显示，与口服AMBr相比，吸入式Ambri-Chitosomes能够显著提高肺部药物的浓度，并延长其在肺部的停留时间，同时减少药物在全身范围内的分布。这一结果表明，该制剂不仅能够有效治疗PAH，还能降低与传统口服治疗相关的副作用风险，从而提高治疗的安全性和有效性。

本研究的成功得益于多种先进技术和方法的综合应用。纳米喷雾干燥技术的应用使得药物能够在干燥过程中保持稳定的结构，同时实现纳米级脂质体与微米级载体的结合，从而形成具有优良空气动力学特性的干粉制剂。此外，壳聚糖涂层的使用不仅提高了脂质体的稳定性，还增强了其在肺部的靶向性，使得药物能够更有效地被肺部组织吸收。这种新型的药物输送系统为PAH的治疗提供了新的思路，同时也为其他需要靶向肺部输送的疾病治疗提供了参考。

在实际应用中，这种新型制剂可能具有广泛的前景。由于其能够实现药物在肺部的高效靶向输送，不仅能够提高治疗效果，还能减少药物在全身范围内的分布，从而降低副作用的发生率。此外，该制剂的操作简便，患者易于接受，这有助于提高治疗的依从性。对于PAH患者而言，这种制剂可能能够显著改善其生活质量，延长生存期。同时，对于其他需要肺部靶向治疗的疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等，该制剂也可能具有重要的应用价值。

本研究的成果表明，通过合理的药物封装和涂层技术，可以有效解决传统口服治疗方式的局限性。在药物开发过程中，研究人员不仅关注药物的物理化学特性，还重视其在体内的生物分布和代谢情况。通过体外和体内实验的结合，研究人员能够全面评估所开发制剂的性能，并为其在临床应用中的可行性提供科学依据。此外，该研究还强调了药物输送技术在现代医学中的重要性，表明通过创新性的技术手段，可以显著提高药物的治疗效果和安全性。

综上所述，本研究成功开发了一种基于纳米-微米干粉的吸入式AMBr制剂，该制剂能够实现药物在肺部的高效靶向输送，减少全身暴露，并降低副作用的发生率。这一成果为PAH的治疗提供了新的选择，同时也为其他需要肺部靶向治疗的疾病提供了参考。未来的研究可以进一步优化制剂的性能，提高其在临床应用中的稳定性，并探索其在更广泛人群中的适用性。此外，还可以结合其他药物输送技术，如脂质体改性、纳米载体优化等，以进一步提高药物的靶向性和生物利用度。这些研究方向不仅有助于提高药物的治疗效果，还能为患者提供更安全、更有效的治疗方案。