一种响应微波信号、能调节能量代谢的纳米系统，通过协同促进铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）来治疗肿瘤

《Journal of Colloid and Interface Science》：Microwave-responsive, energy-metabolism-regulating nanosystem for tumor treatment through co-promotion of cuproptosis/ferroptosis

肿瘤细胞能量代谢异常可通过铜金属有机框架纳米颗粒（MOF-199@Shikonin@HA-SH-PEG-NH?）调控实现协同铁色素沉着（ferroptosis）和铜介导的非凋亡性细胞死亡（cuproptosis）。纳米颗粒通过微波响应性释放Shikonin抑制糖酵解并恢复三羧酸循环，同时引入大量铜离子破坏氧化还原平衡，诱导脂质过氧化链式反应。

　　这项研究聚焦于通过调控肿瘤细胞的能量代谢来增强金属离子介导的非凋亡性细胞死亡（如铁死亡和铜死亡）的治疗效果。肿瘤细胞在生长和扩散过程中，往往表现出异常的能量代谢特征，这不仅影响其生存状态，还可能阻碍传统治疗手段的有效性。近年来，随着对非凋亡性细胞死亡机制的深入探索，人们发现，通过调控肿瘤细胞内部的金属离子平衡，可以有效触发细胞死亡过程，从而为肿瘤治疗提供新的思路。

在肿瘤细胞中，金属离子的平衡至关重要。例如，铜离子在维持细胞正常功能方面起着关键作用，但其在肿瘤细胞中的异常积累可能引发铜死亡。铜死亡是一种依赖于细胞内铜离子浓度的新型细胞死亡形式，其发生机制与细胞内的能量代谢密切相关。当细胞内的能量代谢发生紊乱时，例如糖酵解过程异常增强，会导致细胞内代谢产物的积累，进而影响细胞内的氧化还原平衡，为铜死亡的发生创造条件。此外，肿瘤细胞往往依赖于糖酵解而非线粒体呼吸来获取能量，这使得它们对铜死亡的敏感性较低，从而限制了治疗效果。

为了解决这一问题，研究团队提出了一种基于铜金属有机框架（MOF-199）的多功能纳米颗粒（MSHP），旨在通过调控肿瘤细胞的能量代谢，提高其对非凋亡性细胞死亡的敏感性。该纳米颗粒设计为具有pH响应性和微波（MW）敏感性的载体，能够在肿瘤微环境中实现对药物成分（如紫草素）和金属离子的可控释放。紫草素作为一种有效的糖酵解抑制剂，能够阻断细胞内的糖酵解过程，恢复线粒体三羧酸循环（TCA）的活性，从而降低细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）水平。GSH作为细胞内的主要抗氧化剂，其水平降低会导致细胞对氧化应激的抵抗力下降，从而引发铁死亡。

与此同时，铜离子的引入能够显著影响细胞内的氧化还原状态。一方面，铜离子通过与二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶（DLAT）结合，促使DLAT发生异源二聚化，从而诱导铜死亡的发生。另一方面，铜离子还能催化过氧化氢（H?O?）生成羟基自由基（·OH），进一步破坏细胞内的不稳定铁池（LIP），释放铁离子，从而加剧氧化应激，引发铁死亡。这种双重机制不仅提高了肿瘤细胞对非凋亡性细胞死亡的敏感性，还增强了治疗效果。

研究团队通过一系列实验验证了MSHP纳米颗粒的生物相容性和治疗效果。首先，MOF-199作为一种结构清晰、孔径可调的材料，能够有效负载药物成分。通过搅拌法将紫草素封装进MOF-199中，形成MS复合物，再在纳米颗粒表面修饰透明质酸（HA）和硫醇终止的氨基聚乙二醇（SH-PEG-NH?），进一步提升了其在体内的稳定性和靶向性。随后，通过微波照射和酸性环境，MSHP纳米颗粒逐渐分解，释放出紫草素和铜离子，从而实现对肿瘤细胞能量代谢的调控。

实验结果表明，紫草素的引入能够有效抑制肿瘤细胞的糖酵解过程，减少细胞内的乳酸水平，从而降低细胞内的能量供应。与此同时，铜离子的释放不仅促进了铜死亡的发生，还通过破坏细胞内的氧化还原平衡，进一步加剧铁死亡。这种协同作用显著提高了肿瘤细胞的死亡率，为肿瘤治疗提供了新的策略。

此外，研究还探讨了MSHP纳米颗粒在肿瘤微环境中的作用机制。肿瘤微环境通常具有较低的pH值和较高的氧化应激水平，这些条件为MSHP的分解和药物释放提供了有利的环境。通过微波照射，MSHP能够在肿瘤部位实现局部的分解，从而提高药物的靶向性和治疗效果。同时，透明质酸的修饰增强了纳米颗粒在体内的稳定性和生物相容性，使其能够更有效地在肿瘤组织中积累。

实验数据表明，MSHP纳米颗粒在体外和体内实验中均表现出良好的治疗效果。在体外实验中，MSHP能够显著抑制肿瘤细胞的生长，减少其代谢活性，并提高其对非凋亡性细胞死亡的敏感性。在体内实验中，MSHP能够有效靶向肿瘤组织，并在肿瘤微环境中实现对药物成分和金属离子的释放，从而增强治疗效果。这些结果表明，MSHP纳米颗粒在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。

研究团队还讨论了该方法的潜在优势和挑战。首先，MSHP纳米颗粒通过调控肿瘤细胞的能量代谢，能够有效提高其对非凋亡性细胞死亡的敏感性，从而增强治疗效果。其次，该方法具有良好的靶向性和可控性，能够在肿瘤微环境中实现对药物成分和金属离子的精准释放。然而，该方法在实际应用中仍面临一些挑战，例如如何提高纳米颗粒的稳定性，如何优化其释放机制，以及如何评估其在体内的安全性。

综上所述，这项研究为肿瘤治疗提供了一种新的策略，即通过调控肿瘤细胞的能量代谢，提高其对非凋亡性细胞死亡的敏感性。MSHP纳米颗粒作为一种多功能载体，能够在肿瘤微环境中实现对药物成分和金属离子的可控释放，从而增强治疗效果。这一方法不仅为肿瘤治疗提供了新的思路，还为未来的药物研发和治疗策略的优化提供了重要的参考。