REGN9933A2和REGN7508Cat预防术后静脉血栓栓塞（ROXI-VTE-I和ROXI-VTE-II）的有效性和安全性：两项随机、开放标签的二期试验

《The Lancet》：Efficacy and safety of REGN9933A2 and REGN7508Cat for preventing postoperative venous thromboembolism (ROXI-VTE-I and ROXI-VTE-II): two randomised, open-label, phase 2 trials

凝血因子XI（FXI）抑制剂REGN9933A2和REGN7508Cat在术后静脉血栓栓塞（VTE）预防中效果及安全性分析。两项随机开放标签II期试验（ROXI-VTE-I和II）比较了REGN9933A2与依诺肝素、apixaban，以及REGN7508Cat与依诺肝素在膝关节炎术后的VTE发生率。结果显示REGN7508Cat显著优于依诺肝素（OR=0.37，P<0.001），而REGN9933A2未达统计学优势（OR=0.78，P=0.06）。两组均未发生严重出血，主要不良反应为术后贫血。研究证实FXI在VTE发生中的关键作用，并揭示FXIIa激活途径的重要性。

　　这项研究探讨了两种新型抗凝药物REGN9933^A2和REGN7508^Cat在预防术后静脉血栓栓塞症（VTE）方面的效果和安全性，并将其与传统药物依诺肝素（Enoxaparin）进行比较。研究背景指出，凝血因子XI（FXI）在血栓形成过程中起着重要作用，但并非维持止血的关键。因此，抑制FXI可能是一种既能有效预防血栓又不会显著增加出血风险的策略。已有研究表明，先天性FXI缺乏的患者血栓风险较低，但很少出现自发性出血，这支持了FXI作为抗凝治疗靶点的潜力。

在研究设计方面，ROXI-VTE-I和ROXI-VTE-II是两项随机、平行组、开放标签的II期临床试验，分别在15个和12个医疗中心进行。这两项研究的参与者均为接受全膝关节置换术（TKA）的患者，年龄均在50岁以上。ROXI-VTE-I的研究目的是比较REGN9933^A2与依诺肝素及阿哌沙班（Apixaban）在预防术后VTE方面的效果。而ROXI-VTE-II则专注于评估REGN7508^Cat与依诺肝素的比较。所有研究对象在手术后接受了研究药物，并持续使用至术后第12天或静脉造影检查的日期，以较早的日期为准。

研究的主要终点是术后第12天内确认的静脉血栓栓塞症（VTE），包括无症状的手术腿深静脉血栓、客观确认的任何腿深静脉血栓，或确认的非致命或致命性肺栓塞。对于主要分析，采用修改后的意向治疗人群，即随机分配且至少接受一次研究药物治疗，并且有可评估静脉造影或确认的有症状静脉血栓栓塞症的患者。如果REGN9933^A2或REGN7508^Cat与依诺肝素相比，其对数比值（OR）的后验概率小于0的置信度超过95%，则被认为在预防VTE方面优于依诺肝素。此外，研究还纳入了阿哌沙班作为探索性比较药物。

研究结果显示，在ROXI-VTE-I中，REGN9933^A2组有17%的患者（116人中的20人）发生了VTE，而依诺肝素组为22%（117人中的26人），阿哌沙班组为12%（113人中的14人）。REGN9933^A2与依诺肝素相比，其平均调整后的OR为0.78，置信区间为0.47–1.32，后验概率为78.5%。这表明REGN9933^A2在预防VTE方面并未显著优于依诺肝素。而在ROXI-VTE-II中，REGN7508^Cat组有7%的患者（113人中的8人）发生VTE，而依诺肝素组为17%（58人中的10人）。REGN7508^Cat与依诺肝素组的平均调整后的OR为0.37，置信区间为0.20–0.68，后验概率为99.8%。这一结果表明REGN7508^Cat在预防术后VTE方面显著优于依诺肝素。

在安全性方面，研究的主要安全性结果是重大出血和临床相关的非重大出血的复合终点。在所有研究组中，均未发生重大或临床相关的非重大出血事件。最常见的治疗后不良事件是术后贫血，各组的发生率在7%至13%之间。此外，严重不良事件的发生率也较低，分别在3%至2%之间。值得注意的是，所有研究组均未出现与治疗相关的死亡事件。这表明这两种新型抗凝药物在预防术后VTE的同时，对出血风险的控制是良好的。

研究进一步探讨了FXI激活的机制。FXI可以通过FXIIa或凝血酶激活，而REGN9933^A2仅阻断FXIIa驱动的FXI激活，而REGN7508^Cat则阻断FXI的活性以及FXIIa和凝血酶驱动的FXI激活。这一区别使得两种药物在研究中可以用来评估FXIIa和凝血酶在术后VTE形成中的相对贡献。在健康志愿者中，REGN9933^A2和REGN7508^Cat单次静脉注射后，均能显著延长活化部分凝血活酶时间（aPTT），且效果持续超过21天。这说明两种药物在体内的抗凝作用是持久的。

研究的发现具有重要的临床意义。REGN7508^Cat在预防术后VTE方面显著优于依诺肝素，进一步证实了FXI在术后VTE发生中的关键作用。而REGN9933^A2在预防术后VTE方面未表现出优越性，但这一结果提示FXIIa驱动的FXI激活可能在术后VTE的发展中起到一定作用。因此，这些研究不仅为FXI作为抗凝治疗靶点提供了更多证据，还揭示了不同激活机制在血栓形成中的潜在影响。

研究还强调了在选择抗凝药物时，需要考虑不同的激活路径及其对血栓形成的具体贡献。由于术后VTE可能由组织因子在手术部位暴露引发，进而激活外源性凝血途径，而FXI的激活则可能通过内源性途径（如FXIIa）或外源性途径（如凝血酶）进行。因此，通过抑制不同的激活途径，可以更精确地控制血栓形成的风险。这为未来的抗凝治疗策略提供了新的思路，即根据具体的激活驱动因素，选择不同的药物进行个体化治疗。

此外，研究还提到，目前用于预防和治疗血栓的标准药物包括维生素K拮抗剂、肝素类药物和直接口服抗凝剂（DOACs），这些药物主要作用于共同凝血途径，但其出血风险仍然较高。相比之下，FXI抑制剂可能提供一种更为安全的替代方案。然而，目前尚不清楚FXI激活是否在动脉血栓栓塞症（如心肌梗死）中起到重要作用，因此需要进一步的研究来验证这一假设。

研究的局限性在于其样本量相对较小，且主要在特定地区进行，这可能影响结果的普遍性。此外，研究中的比较药物阿哌沙班仅作为探索性比较，因此其效果和安全性可能无法完全代表所有抗凝药物。因此，未来需要更大规模、更广泛地区的临床试验，以进一步验证这些药物在不同人群中的效果和安全性。

研究的另一重要发现是，REGN9933^A2和REGN7508^Cat在抑制FXI活性方面具有不同的作用机制，这可能影响它们在临床中的应用效果。REGN9933^A2主要针对FXI的苹果2结构域，而REGN7508^Cat则针对FXI的催化结构域。因此，这两种药物可能在不同的临床场景中表现出不同的优势和局限性。例如，REGN7508^Cat可能更适合需要全面抑制FXI活性的患者，而REGN9933^A2可能更适合需要选择性抑制FXIIa驱动的FXI激活的患者。

研究还指出，术后VTE的预防和治疗需要综合考虑多种因素，包括患者的个体风险特征、手术类型以及药物的使用方式。例如，全膝关节置换术患者由于长时间卧床和手术创伤，存在较高的术后VTE风险，因此需要有效的抗凝治疗。而不同药物的使用方式（如静脉注射或口服）可能影响其在临床中的适用性和患者依从性。因此，未来的抗凝药物开发需要更加注重药物的给药方式和患者的接受度。

此外，研究还提到，随着对FXI在血栓形成中的作用机制的进一步理解，可能会开发出更精准的抗凝药物，以针对特定的激活途径进行干预。这不仅有助于提高抗凝治疗的效果，还可能降低出血风险，从而实现更好的临床平衡。然而，目前尚需更多的研究来确认这些药物的长期安全性和有效性，特别是在不同人群和不同临床场景中的表现。

研究的总体结论是，REGN7508^Cat在预防术后VTE方面优于依诺肝素，而REGN9933^A2则未表现出优越性。这一结果表明，FXI的全面抑制可能在预防术后VTE中具有更重要的作用，而仅抑制FXIIa驱动的FXI激活可能不足以达到相同的预防效果。因此，未来的抗凝药物开发需要进一步探索不同的作用机制，以确定最适合不同患者群体的治疗方案。

研究的未来方向包括进行更大规模的临床试验，以验证这些药物在不同人群中的效果和安全性，特别是其在长期使用中的表现。此外，还需要进一步研究这些药物在其他手术类型（如髋关节置换术）中的应用效果，以及它们在不同患者风险分层中的表现。这将有助于更全面地评估这些药物的临床价值，并为未来的抗凝治疗策略提供更多的依据。

研究还强调了在临床试验设计中的重要性，即选择合适的患者群体、明确的研究终点以及合理的随访时间。例如，术后VTE的预防和治疗需要在手术后短期内进行评估，因此研究中的随访时间设置为术后第12天是合理的。此外，使用静脉造影作为评估工具可以提供客观的数据，从而减少主观判断对研究结果的影响。

总的来说，这项研究为FXI作为抗凝治疗靶点提供了重要的证据，并揭示了不同作用机制在术后VTE预防中的潜在影响。REGN7508^Cat在预防术后VTE方面表现出显著的优势，这可能意味着其全面抑制FXI活性的效果更为有效。而REGN9933^A2的结果则提示，FXIIa驱动的FXI激活可能在术后VTE的发展中起到一定作用，但其单独抑制的效果可能不足以达到相同的预防效果。因此，这些研究不仅有助于加深对FXI在血栓形成中的作用机制的理解，还为未来的抗凝药物开发提供了新的方向。