Balcinrenone与达格列净联合使用与单独使用达格列净在慢性肾病和白蛋白尿患者中的比较：一项随机、活性对照、双盲、2b期临床试验

《The Lancet》：Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial

该研究评估了新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂balcinrenone联合SGLT2抑制剂 dapagliflozin在慢性肾脏病患者中的疗效与安全性，结果显示双药组合显著降低尿白蛋白/肌酐比值（分别较单药组减少22.8%和32.8%），且高钾血症发生率较低（6%-7%），未发现严重不良反应。

　　本研究探讨了一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）——balcinrenone与钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂dapagliflozin联合使用的临床效果及安全性。研究的背景是，尽管现有的药物治疗方案在降低慢性肾病（CKD）进展风险和改善蛋白尿方面效果显著，但仍有相当一部分患者未能获得充分的控制，尤其是那些持续存在蛋白尿或因肾功能下降而面临高钾血症风险的患者。因此，寻找更有效的联合治疗策略具有重要意义。

研究采用的是MIRO-CKD试验，这是一个多中心、随机、双盲、主动对照的剂量探索性IIb期临床试验。试验覆盖了15个国家的106个临床实践中心，包括欧洲、美洲和亚洲地区。纳入的患者具有估算肾小球滤过率（eGFR）在25至60 mL/min/1.73 m2之间，尿白蛋白与肌酐比值（UACR）在100至5000 mg/g之间，并且血清钾浓度在3.5至5.0 mmol/L之间。患者被随机分配（1:1:1）接受balcinrenone 15 mg联合dapagliflozin 10 mg、balcinrenone 40 mg联合dapagliflozin 10 mg，或者dapagliflozin 10 mg联合安慰剂的治疗，治疗时间为12周，随后是8周的洗脱期。试验的首要终点是治疗期间UACR的变化，分析对象为所有被随机分配并至少服用了一剂研究药物的参与者。对于缺失值，未进行填补，假设这些缺失的UACR数据是随机缺失的。其他次要终点包括药物的安全性和耐受性。

在试验期间，共有613名患者接受了资格评估，其中289名被排除，原因包括不符合纳入标准或中途退出。最终有324名患者被随机分配到不同的治疗组。这些患者的平均年龄为64.6岁（标准差12.4），平均eGFR为42.2 mL/min/1.73 m2（标准差10.5），UACR的中位数为365 mg/g（四分位距157至825）。56%的患者正在使用SGLT2抑制剂。在性别分布上，有110名（34%）女性和214名（66%）男性参与。研究对象具有全球多样性，其中32%为亚洲人，7%为黑人或非裔美国人，56%为白人。

试验结果显示，无论剂量如何，balcinrenone与dapagliflozin的联合使用在降低UACR方面均优于单独使用dapagliflozin。在第12周时，与dapagliflozin 10 mg联合安慰剂组相比，balcinrenone 15 mg联合dapagliflozin 10 mg组的UACR下降幅度为–22.8%（90%置信区间–33.3至–10.7；p=0.0038），而balcinrenone 40 mg联合dapagliflozin 10 mg组的下降幅度为–32.8%（90%置信区间–42.0至–22.1；p<0.0001）。这表明，不同剂量的balcinrenone与dapagliflozin的联合治疗均能有效降低蛋白尿。

在安全性方面，各治疗组报告的不良事件数量较少，并且在各组之间保持平衡。值得注意的是，没有出现严重的不良事件。研究期间共有两名患者死亡，但这两起死亡事件均发生在最后一次服用研究药物28天之后。这表明，联合治疗并未导致明显的安全风险。

在研究设计部分，MIRO-CKD试验遵循了《赫尔辛基宣言》和国际会议的相关指南，确保了研究的科学性和伦理性。试验采用双盲设计，确保患者、研究者和赞助方均不知道患者所接受的治疗方案，从而减少偏倚。同时，试验采用了主动对照设计，将balcinrenone与dapagliflozin的联合使用与单独使用dapagliflozin进行比较，以评估其附加效果。试验的目的是进一步明确balcinrenone与dapagliflozin联合使用的有效性、安全性和剂量反应关系。

研究结果部分显示，在试验期间，共有324名患者接受了治疗，其中5%在balcinrenone 15 mg联合dapagliflozin 10 mg组，10%在balcinrenone 40 mg联合dapagliflozin 10 mg组，以及10%在dapagliflozin 10 mg联合安慰剂组出现了不良反应。其中，高钾血症的发生率分别为6%（7/108）、7%（8/110）和5%（5/106）。这表明，尽管balcinrenone与SGLT2抑制剂的联合使用可能会对钾代谢产生一定影响，但这种影响相对较小，且并未出现显著的安全问题。

在讨论部分，研究指出，balcinrenone与dapagliflozin的联合使用在降低UACR方面表现出显著的临床效果。这种效果不仅体现在剂量差异上，还表现在患者是否已经在使用SGLT2抑制剂的情况下。研究中纳入了同时接受SGLT2抑制剂治疗的患者，结果显示，即使这些患者已经在使用SGLT2抑制剂，balcinrenone的加入仍能进一步降低蛋白尿，这表明了两者之间的协同作用。

此外，研究还提到，尽管传统MRA在降低蛋白尿和改善肾功能方面效果显著，但它们通常会导致较高的血钾水平，这可能增加患者的不良反应风险。而balcinrenone则表现出不同的作用机制，这种机制可能使其在降低血钾水平方面更具优势。因此，balcinrenone与SGLT2抑制剂的联合使用可能为那些面临高钾血症风险的患者提供一种更安全的治疗选择。

研究还指出，balcinrenone在动物模型中的表现与传统MRA相似，但其在减少尿钠/钾比值方面的影响较小。这可能意味着balcinrenone在人体中对钾代谢的影响也相对较小，从而降低了高钾血症的风险。同时，研究中提到，balcinrenone与SGLT2抑制剂的联合使用在临床试验中表现出良好的耐受性，这进一步支持了其在慢性肾病患者中的应用前景。

在声明利益部分，研究团队成员报告了与制药公司相关的各种利益关系，包括咨询费用、研究资助和讲座报酬等。这些利益关系可能影响研究的客观性，因此在研究中需要特别注意，并采取相应的措施以减少潜在的偏倚。同时，研究团队也强调了在研究过程中遵循了严格的伦理规范和科学标准，以确保研究结果的可靠性和有效性。

最后，在致谢部分，研究团队感谢了所有参与研究的患者、研究者和工作人员，以及为研究提供支持的编辑团队。此外，研究得到了AstraZeneca的资助，这表明了制药公司在推动新型药物研究方面的重要作用。同时，研究也指出，研究的进行离不开所有参与者的支持，这进一步强调了临床研究在改善患者健康方面的价值。

总体来看，这项研究为balcinrenone与SGLT2抑制剂的联合使用提供了重要的临床证据，表明这种联合治疗在降低蛋白尿和改善肾功能方面具有显著的效果。同时，研究还表明，这种联合治疗在安全性方面表现良好，尤其在减少高钾血症风险方面具有优势。这些结果不仅有助于进一步优化慢性肾病患者的治疗方案，也为未来的研究提供了方向。未来的研究可以进一步探讨不同剂量的balcinrenone与SGLT2抑制剂的联合使用效果，以及其在更广泛人群中的应用前景。此外，还可以进一步研究这种联合治疗对心血管疾病的影响，以全面评估其在慢性肾病患者中的综合效益。