个性化经颅磁刺激（rTMS）对重度抑郁症患者默认模式网络（default mode network）和额顶叶网络（frontal-parietal network）功能连接性的影响：一项随机对照试验的探索性分析

《NeuroImage: Clinical》：Effects of individualized rTMS on functional connectivity related to the default mode network and frontal-parietal network in major depressive disorder: exploratory analysis of a randomized controlled trial

抑郁症患者经颅磁刺激（rTMS）靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）或腹内侧前额叶皮层（DMPFC）均能改善抑郁和焦虑症状，但通过不同脑网络机制：DLPFC刺激减少与DMN负连接，DMPFC刺激增加与DMN正连接，且DMPFC组的功能连接变化与症状改善相关性更强。

　　### 个体化重复经颅磁刺激对抑郁症患者默认模式网络与前额顶网络功能连接的影响分析

近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种非侵入性的神经调控技术，在治疗重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）方面展现出了显著的临床价值。rTMS通过在特定脑区施加磁场，诱导神经元活动的变化，从而影响大脑的功能连接模式。在MDD患者中，研究发现抑郁症和焦虑症状可能与两个不同的神经回路相关联，这为针对性干预提供了理论依据。例如，左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）相关的回路与情绪障碍中的无快感和悲伤症状相关，而左侧背内侧前额叶皮层（dorsomedial prefrontal cortex, DMPFC）相关的回路则与焦虑症状如担忧、失眠等密切相关。然而，尽管这些研究提供了重要的见解，关于不同脑区刺激对网络功能连接的个体化影响，以及这些变化如何与临床症状改善相关联，仍存在许多未解之谜。

本研究旨在通过个体化功能连接分析，探索针对DLPFC或DMPFC的rTMS干预如何影响默认模式网络（default mode network, DMN）和前额顶网络（frontal-parietal network, FPN）的功能连接模式，并进一步分析这些变化与症状改善之间的关系。研究采用了预注册的随机对照试验设计，确保了结果的科学性和可重复性。在实验过程中，研究人员利用个体化定位技术，基于每位受试者的结构和功能特征，确定最合适的刺激靶点，以提高rTMS的治疗效果。这种个体化方法在临床研究中已被证实具有较高的精确性，并且在某些情况下已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

#### 研究方法

研究纳入了64名MDD患者，这些患者被随机分配至DLPFC-rTMS组（36人）和DMPFC-rTMS组（28人）。每位患者接受为期21天的间歇性theta波束刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）治疗，每日进行两次，每次约9分钟，共输送1800次脉冲。在治疗过程中，患者需保持稳定的抗抑郁药物使用，但允许在治疗结束后的一个月内调整药物剂量。研究采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA）对症状进行评估，以衡量治疗效果。

为了分析功能连接的变化，研究人员使用了个体化功能连接（individualized functional connectivity, inFC）的方法。通过将每位受试者的刺激靶点与DMN和FPN进行功能连接分析，研究者能够识别出个体之间的差异。此外，还采用了基于群体的种子点分析（group seed-based FC），以验证个体化分析的结果是否在群体层面具有可重复性。这一方法通过使用预设的种子点位置，计算群体层面的功能连接变化，并评估其与症状改善之间的关联。为了进一步验证结果的可靠性，研究者还进行了规范性连接分析（normative connectivity analysis），通过与健康人群的功能连接模式进行比较，揭示不同刺激靶点对特定症状的影响。

#### 研究结果

在功能连接分析中，研究人员发现两个治疗组均表现出症状的显著改善，同时功能连接模式也发生了变化。然而，这些变化的具体表现和分布存在差异。在DMN中，DLPFC-rTMS组的左侧DLPFC与楔前叶之间的负向功能连接显著减少（t = -2.39, p = 0.022），而DMPFC-rTMS组的DMPFC与楔前叶及后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC）之间的正向功能连接显著增加（t = -2.78, p = 0.01, FDR adjusted p = 0.034；t = -3.15, p = 0.004, FDR adjusted p = 0.028）。这些结果表明，针对不同脑区的rTMS干预能够影响特定的网络连接，从而对不同的症状产生不同的作用。

在FPN中，DLPFC-rTMS组的中线额叶皮层（medial superior frontal gyrus, mSFG）与DLPFC之间的负向功能连接显著减少（t = -2.35, p = 0.024），而DLPFC与左侧顶叶皮层（left inferior parietal lobule, L IPL）之间的正向功能连接也有所减少（t = 2.3, p = 0.028）。相比之下，DMPFC-rTMS组的DMPFC与额下回（inferior frontal gyrus, lFG）和辅助运动区（supplementary motor area, SMA）之间的正向功能连接显著增强（t = -3.65, p = 0.001, FDR adjusted p = 0.019；t = -2.24, p = 0.033），同时与中扣带回（middle cingulate cortex, MCC）之间的负向功能连接减少（t = 2.27, p = 0.032）。这些结果表明，不同的刺激靶点可能通过不同的机制影响FPN的功能连接，进而对抑郁症和焦虑症产生不同的治疗效果。

在多变量分析中，研究者采用了典型相关分析（canonical correlation analysis, CCA），以评估功能连接变化与症状改善之间的关系。结果显示，DMPFC-rTMS组的典型相关系数（canonical correlation）达到了0.57，表明功能连接变化与抑郁症状改善之间存在显著的关联。相比之下，DLPFC-rTMS组的典型相关系数较低（0.52），但仍显示出一定的相关性。这些结果进一步支持了个体化刺激靶点在改善症状方面的重要性，尤其是在涉及复杂的神经网络时。

#### 个体化功能连接与群体种子点分析的对比

个体化功能连接分析与基于群体的种子点分析在结果上表现出一定的差异。个体化分析揭示了更广泛的功能连接变化，特别是在DMN和FPN的关键节点上。例如，DMPFC-rTMS组在DMN中的连接变化与抑郁症状的改善密切相关，而DLPFC-rTMS组的功能连接变化则更多地与认知控制和外部信息处理相关。这种差异可能源于个体化分析能够更精确地定位刺激靶点，从而更全面地反映大脑网络的变化。

基于群体的种子点分析则主要关注于特定脑区的功能连接变化，如DLPFC与FPN相关区域（包括左侧顶叶皮层、额下回和海马体）之间的连接变化。尽管这些变化与抑郁症状的改善相关，但其范围和深度不及个体化分析。这提示我们，个体化方法在捕捉与症状改善直接相关的功能连接变化方面具有更高的灵敏度和特异性。

#### 症状特异性电路图的比较

通过比较不同刺激靶点与症状相关的电路图，研究者发现，尽管DLPFC和DMPFC刺激在不同的网络中表现出不同的功能连接模式，但它们在改善抑郁和焦虑症状方面的作用是相似的。这表明，尽管刺激靶点不同，但两种方法可能通过不同的神经回路实现相似的治疗效果。这种一致性为未来的研究提供了重要的参考，同时也为个体化治疗策略的制定提供了理论依据。

然而，研究者也指出，这种一致性并不意味着两种方法在所有情况下都具有相同的疗效。由于个体间的功能连接模式存在差异，个体化方法可能更有效地识别出对特定症状敏感的脑区。此外，研究还发现，症状特异性电路图在不同靶点之间表现出一定的相似性，这可能表明某些共同的神经机制在两种刺激方法中起作用。

#### 临床意义与未来方向

本研究的结果不仅加深了我们对rTMS治疗机制的理解，也为个体化治疗策略的制定提供了重要的科学依据。个体化功能连接分析能够更准确地识别出与症状改善相关的脑区，从而提高治疗的针对性和有效性。然而，研究也指出了一些局限性，如样本量较小、数据异质性较高以及缺乏安慰剂对照组等。这些问题可能影响研究结果的普适性和可靠性。

未来的研究需要进一步扩大样本量，以提高统计效力，并采用更严格的对照设计，如安慰剂对照组，以排除非特异性治疗效应。此外，研究还应考虑其他脑网络的功能连接变化，以全面评估rTMS对大脑整体功能的影响。随着神经影像技术的不断发展，个体化功能连接分析有望成为评估rTMS疗效的重要工具，为抑郁症的个体化治疗提供更精准的指导。

#### 结论

综上所述，本研究通过个体化功能连接分析，揭示了针对DLPFC或DMPFC的rTMS干预在改善抑郁症和焦虑症状方面的作用。尽管两种方法在功能连接模式上存在差异，但它们在临床效果上表现出一定的相似性。这些结果不仅为rTMS的治疗机制提供了新的视角，也为个体化治疗策略的制定奠定了基础。未来的研究应进一步探索不同脑网络的功能连接变化，以更全面地理解rTMS的神经调控机制，并为抑郁症的精准治疗提供更多的科学依据。