一种可持续的生产ε-赖氨酸支链GLP-1类似物的方法：结合绿色SPPS技术、无金属的分配基团去除工艺、废弃物最小化处理以及不含TFA/PFAS的树脂裂解技术

《Organic Process Research & Development》：A Sustainable Approach to ε?Lys Branched GLP?1 Analogs: Integrating Green SPPS, Metal-free Alloc Removal, Waste Minimization and TFA/PFAS-free Resin Cleavage

固相多肽合成（SPPS）方法首次实现可持续生产ε-Kb GLP-1类似物，通过DMF-free合成、金属残留去除及副反应控制，结合废物流回收和TFA-free树脂切割技术扩展至40肽规模，为商业化和环保制造提供新路径。

　　

扬·帕瓦拉斯（Jan Pawlas）|约翰·比林（Johan Billing）|贝哈布蒂·特比卡切夫（Behabitu Tebikachew）|拉里萨·瓦尔斯特伦（Larisa Wahlstr?m）|琳达·M·豪加德-凯德斯特伦（Linda M. Haugaard-Kedstr?m）

436332 PolyPeptide, Limhamnsv?gen 108, PO BOX 30089, Limhamn 20061, 瑞典

ε-赖氨酸分支（ε-Kb）类胰高血糖素肽-1（GLP-1）类似物是一类重要的肽类治疗药物，为2型糖尿病和肥胖症等疾病的治疗带来了新的希望，因此需要大规模生产。然而，由于缺乏可持续的生产方法，使用现有技术生产ε-Kb GLP-1的可行性受到了质疑。我们报道了一种固相肽合成（SPPS）技术来制备ε-Kb GLP-1，以一种含有四个α位取代的非天然氨基酸（uAA）的GLP-1三重激动剂作为底物。我们的方法包括高效的无DMF SPPS过程，同时解决了溶剂质量问题和无金属的Lys(Alloc)去除问题（为此需要处理His碘化副反应）。通过双管齐下的策略（消除后偶联洗涤步骤和回收SPPS废液）实现了合成过程的简化；此外，使用FeCl₃/AcOH方法对ε-Kb GLP-1肽树脂进行裂解，将TFA-free树脂裂解的应用范围从10个氨基酸扩展到了约40个氨基酸的肽类。综上所述，我们的方法是一种真正可持续的ε-Kb GLP-1合成途径，为这类重要的肠促胰岛素肽类药物的商业化生产和环保制造开辟了新的前景。