糖皮质激素代谢：在心理神经内分泌学领域及更广泛领域的科学探索之旅

《Psychoneuroendocrinology》：Glucocorticoid metabolism: a scientific lifetime in and beyond psychoneuroendocrinology

Jonathan Seckl通过研究发现11β-HSD酶在神经内分泌中的作用，揭示了糖皮质激素代谢对胎儿编程、认知衰退及情绪障碍的影响，并开发新型抑制剂emendedastat进行临床试验。该酶分为脑内11β-HSD1（增强信号）和胎盘/肾11β-HSD2（抑制信号），两者失衡导致代谢异常和神经毒性。研究还证实表观遗传机制介导跨代影响，药物开发聚焦脑靶向的11β-HSD1抑制剂。

　　Jonathan Seckl的科研生涯始于一段特殊的历史背景。他出生于20世纪50年代的伦敦，是二战期间逃离种族灭绝的难民移民的孩子。这种出身使他从小就对教育充满渴望，而这种渴望也成为他日后投身医学研究的动力。在1970年代，他进入伦敦大学学院学习医学，这一时期正值神经科学快速发展的阶段，几位诺贝尔奖得主的教诲让他坚定了从事学术研究的决心。随后，他获得了一个难得的奖学金，跟随Stafford Lightman教授在帝国理工学院的医学系攻读博士学位，这一选择虽略显冒险，却为他打开了通往神经内分泌学的大门。

在博士研究期间，他逐渐认识到压力相关的神经内分泌调控机制的复杂性，并在接下来的几十年中一直致力于这一领域。他发现，传统的观点认为肾上腺皮质激素（如皮质醇和皮质酮）的作用主要依赖于血液中的激素水平与特定靶细胞中受体的密度。然而，随着研究的深入，他开始质疑这种单一的模式是否足够全面，尤其是在大脑中，这种作用是否还有其他调控机制。

这一质疑最终引导他发现了神经内分泌学中一个重要的新概念——“内源性类固醇代谢”（intracrinology）。他和他的团队发现，一种名为11β-羟化类固醇脱氢酶（11β-HSD）的酶在细胞内对类固醇激素的代谢起着关键作用，这种酶能够调控激素的活性状态，从而影响其在不同组织中的作用。这一发现颠覆了传统的激素作用理论，表明类固醇激素的生物效应不仅仅取决于血液中的浓度，还受到细胞内代谢过程的深刻影响。

在研究中，他发现11β-HSD存在两种不同的同工酶：11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD2在肾脏和胎盘中高度表达，能够将活性激素（如皮质醇）转化为非活性形式（如可的松），从而防止其对非靶器官（如肾小管）产生不必要的影响。这种机制被称为“屏障作用”，它确保了激素在特定区域的活性与选择性。而在大脑中，11β-HSD1则扮演了“放大器”的角色，能够将非活性的可的松重新转化为活性的皮质醇，从而增强其对神经系统的调控作用。这一发现为理解压力、认知功能和情绪障碍之间的关系提供了新的视角。

这一研究不仅揭示了激素作用的复杂性，还对临床医学产生了深远影响。例如，他发现胎儿期暴露于过量的肾上腺皮质激素可能会影响出生后的健康状况，包括心血管疾病、代谢异常和神经精神疾病的风险。这一现象被称为“发育编程”（developmental programming），意味着胎儿期的环境变化可能对个体的健康产生长期影响。他的研究还表明，母亲在妊娠期间摄入大量含有11β-HSD抑制剂成分的食品（如甘草）可能会影响胎儿的发育，从而增加后代出现认知障碍和情绪问题的风险。这些发现促使芬兰政府对孕妇食用甘草发布了健康警告，也改变了公众对妊娠期饮食的关注方向。

此外，他与Rachel Yehuda合作的研究还揭示了创伤经历可能通过发育编程的方式影响后代的神经内分泌系统。例如，犹太人大屠杀幸存者的后代表现出较低的皮质醇水平，这种现象在经历过9·11事件的孕妇及其子女中也得到了验证。这些研究为理解“代际创伤”提供了生物学基础，表明即使未直接经历创伤，个体也可能因父母或祖父母的环境影响而出现相应的生理和心理变化。

在大脑中的研究也表明，11β-HSD1的表达与年龄相关的认知衰退密切相关。他发现，随着年龄增长，大脑中的11β-HSD1活性增强，导致皮质醇水平上升，进而损害学习和记忆功能。通过开发选择性抑制11β-HSD1的药物（如emestedastat），他和团队在动物模型中观察到该药物能够显著改善记忆功能，延缓认知衰退。这一成果也引发了对11β-HSD1在阿尔茨海默病中的潜在治疗价值的探讨。尽管在临床试验中，该药物对轻度至中度阿尔茨海默病患者的效果尚未达到预期，但其在改善认知功能方面的潜力仍值得进一步研究。

在情绪障碍方面，他的研究也取得了重要进展。他发现，11β-HSD1在大脑的杏仁核和前额叶皮层中高度表达，这两个区域与情绪调节密切相关。在动物模型中，抑制11β-HSD1能够显著降低恐惧记忆的形成，这为治疗焦虑症和抑郁症提供了新的思路。此外，他还发现，11β-HSD1的表达可能受到早期生活压力的影响，这种影响可能延续到后代。这一发现挑战了传统的“压力-皮质醇”模型，表明大脑中的激素代谢机制可能在个体和代际之间传递情绪相关的生理变化。

他的研究还揭示了11β-HSD1在代谢综合征中的关键作用。他发现，肥胖个体的脂肪组织中11β-HSD1的表达显著增加，这导致局部皮质醇水平升高，进而引发胰岛素抵抗、高血糖、高血压等一系列代谢问题。基于这一发现，他和团队开发了针对11β-HSD1的抑制剂，并在临床前研究中验证了其在改善代谢异常方面的潜力。尽管这些药物在人体试验中尚未取得突破性进展，但它们为治疗代谢相关疾病提供了新的方向。

除了对激素代谢机制的研究，他还致力于推动科研成果的转化。他与Brian Walker、Scott Webster等同事共同开发了选择性抑制11β-HSD1的药物emestedastat，并成功将其应用于临床试验。尽管这一药物在阿尔茨海默病和抑郁症的治疗中仍面临挑战，但其在改善认知功能方面的初步成效表明，针对激素代谢的干预可能成为治疗神经精神疾病的新策略。

作为一名科学家，他深知科研工作的意义不仅在于发现新的知识，更在于如何将这些知识转化为实际的临床应用。他始终相信，科学的进步需要不断挑战既有理论，同时也要尊重数据和实验结果。他强调，科学并非一成不变的真理，而是一个不断修正和完善的探索过程。他的研究经历也让他深刻体会到，科研不仅是个人的追求，更是团队合作的结果。在与众多同事和学生的合作中，他见证了科学的活力与创造力，也感受到了科研带来的挑战与满足。

回顾自己的科研生涯，他坦言，尽管取得了诸多成果，但科研之路并非一帆风顺。他提到，早期对11β-HSD的研究曾被视为“边缘学科”，只有少数学者关注。然而，随着研究的深入，这一领域逐渐受到重视，并成为神经内分泌学的重要组成部分。他特别感谢自己的妻子Molly和孩子们的理解与支持，正是他们的包容与付出，使他能够专注于科研工作，不断追求新的突破。

他最后提到，尽管自己即将退休，但他仍然对未来的科研充满期待。他相信，科学的探索永远不会停止，而每一次新的发现都可能带来改变。他的研究不仅为理解神经内分泌调控机制提供了新的视角，也为治疗压力相关疾病和发育编程提供了理论依据。他希望通过自己的努力，能够激励更多年轻科学家投身于这一领域，推动科学的发展与进步。