多发性骨髓瘤随机对照试验22年回顾：患者年龄与终点选择显著影响试验成功率

《JNCI: Journal of the National Cancer Institute》：Optimizing oncology drug development: systematic review of 22 years of myeloma randomized controlled trials

本研究针对多发性骨髓瘤药物研发中部分早期有效药物在III期试验失败的现象，系统分析了2001-2023年间145项RCT数据。发现患者年龄每增加1岁，试验成功率降低10%；选择OS为主要终点相比PFS降低94%成功率。头对头试验设计并未显著降低成功率，为优化骨髓瘤临床试验设计提供了重要依据。

　　

在肿瘤学领域，多发性骨髓瘤的治疗堪称一个成功典范。过去二十年间，已有超过19种新药获批用于治疗这种疾病，使得患者的中位总体生存期从原来的2-3年延长至10年以上。这一惊人进步主要归功于免疫调节药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，蛋白酶体抑制剂如硼替佐米和卡非佐米，以及抗CD38单克隆抗体如达雷妥尤单抗的出现。

然而，在这一片繁荣背后，隐藏着一个令人困惑的现象：一些在早期研究中显示出显著活性的药物，在关键的随机对照试验（RCT）中却未能达到主要终点。这不仅导致药物研发失败，更引发了对当前临床试验设计合理性的深刻思考。随着多发性骨髓瘤治疗选择的增多，临床试验的设计变得越来越复杂，研究人员面临着如何平衡科学严谨性与实践可行性的挑战。

特别是，近年来临床试验设计出现了两个明显趋势：一是从使用总体生存期（OS）作为主要终点转向使用无进展生存期（PFS）等替代终点；二是试验设计从“添加”设计（在现有方案基础上增加新药）转向“头对头”设计（用新药直接替换现有方案中的某个药物）。这些变化对试验成功率会产生什么影响？哪些因素真正决定了多发性骨髓瘤临床试验的成败？这些问题对于药物开发者、临床医生和监管机构都至关重要。

为了回答这些问题，由Maria Mainou博士和Ghulam Rehman Mohyuddin博士领导的研究团队进行了一项系统性回顾分析，覆盖了22年来多发性骨髓瘤领域的随机对照试验。他们的研究成果发表在《JNCI：Journal of the National Cancer Institute》上，为优化多发性骨髓瘤药物开发策略提供了重要见解。

研究人员主要通过检索MEDLINE/PubMed、Embase和Cochrane随机试验注册库等数据库，识别了2001年1月1日至2023年10月17日期间发表的随机III期多发性骨髓瘤研究。研究团队采用系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，由两名独立评审员筛选标题、摘要和全文，使用标准化在线表格提取数据。研究将试验分为“添加”设计（在现有治疗方案基础上增加一种药物）和“头对头”设计（用一种药物替代现有方案中的另一种药物）。主要分析采用多变量逻辑回归检验试验水平因素与达到主要终点可能性之间的关联，并进行了多个预设亚组分析以确保结果的稳健性。

研究结果

研究纳入特征

本研究共纳入123项多发性骨髓瘤III期随机对照试验，涉及145个治疗比较和56,024名患者。其中84个比较（58%）达到了主要终点。这些比较的中位患者数为353人，成功达到终点的试验中位患者数为460人，而未达到终点的试验中位患者数为306人。大多数比较（103/145，71%）在新诊断的多发性骨髓瘤患者中进行，其中28项评估了自体移植后的维持治疗；42项比较（29%）在复发/难治性患者中进行。

终点评估情况

在主要终点选择方面，77项比较（53%）以PFS为主要终点，31项（21%）以缓解率为主要终点，20项（14%）以OS为主要终点。值得注意的是，在20项以OS为主要终点的比较中，仅有3项（15%）达到了终点。包含蛋白酶体抑制剂的试验中，40/61（66%）达到了主要终点；包含免疫调节药物的试验中，59/99（60%）成功；而所有包含抗CD38单克隆抗体的比较（15/15）均达到了主要终点。

单变量分析结果

单因素分析发现多个因素与试验达到主要终点的可能性显著相关。制药行业资助的试验达到主要终点的可能性是非行业资助试验的3倍。双盲试验或结果评估者设盲的试验达到主要终点的几率是开放标签试验的5倍以上。选择OS作为主要终点相比其他终点（如PFS），达到主要终点的可能性降低91%。参与者中位年龄每增加一岁，达到终点的可能性降低约9%。仅纳入移植合格患者的研究达到终点的可能性是仅纳入移植不合格患者研究的3倍以上。而头对头设计与添加设计在达到终点可能性方面无显著差异。

多变量分析结果

多变量分析纳入了八个预设因素，最终发现两个因素与达到主要终点的可能性独立相关。参与者中位年龄每增加一岁，达到主要终点的几率降低10%。选择OS作为主要终点与达到终点的可能性大幅降低相关，几率比仅为0.06，意味着相比PFS/进展终点，选择OS作为主要终点会使成功可能性降低94%。而头对头设计与添加设计在达到终点可能性方面仍无显著差异。

亚组分析结果

针对时间-事件终点和缓解/MRD终点分别进行的敏感性分析显示，对于时间-事件终点，较年轻的中位年龄和基于PFS的主要终点仍然与达到终点的可能性独立相关。对于缓解/MRD终点，样本大小和研究地点与达到终点的可能性相关。

研究结论与讨论

这项为期22年的多发性骨髓瘤随机对照试验分析揭示了两个关键的设计因素与试验成功达到主要终点的高度相关性：纳入更年轻的患者和使用OS以外的终点作为主要终点。尽管头对头设计历来被认为比添加设计风险更高，但在此回归分析中，发现它们达到主要终点的比率相似。

年轻患者人群与试验成功之间的关联可能反映了几个因素：年轻患者中治疗中断较少，对治疗的耐受性更好，以及其他原因死亡竞争风险较低。这一发现具有重要的现实意义：中位年龄为60岁的研究成功几率比中位年龄为70岁的研究高2.9倍。考虑到多发性骨髓瘤主要影响老年患者，临床试验中老年患者代表性不足的问题值得关注。

选择OS作为主要终点与试验成功可能性大幅降低相关，这可能是因为在多发性骨髓瘤等疾病中证明OS优势需要更长的随访时间和更大的样本量。随着多种有效治疗方法的出现，进展后使用新疗法以及交叉治疗可能会稀释OS差异。尽管OS在许多情况下可能不是可行的主要疗效终点，但它仍然是所有试验中至关重要的安全终点，在某些特定情况下（如回答序贯治疗问题、评估无症状或前驱疾病人群时）它仍然是合适的主要疗效终点。

一个令人意外的发现是，在多变量分析中，头对头设计与达到主要终点的可能性降低无关。头对头试验可以提供更直接的信息来指导治疗顺序选择，如最近的一项三药 versus 三药头对头试验显示，Belantamab Mafodotin/硼替佐米/地塞米松优于达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松，为首次复发治疗提供了明确指导。即使头对头试验未能达到主要终点，它们也可以提供临床有意义的信息，并允许直接比较毒性特征和生活质量。

研究人员也指出了本研究的几个局限性。鉴于多发性骨髓瘤治疗方法的疾病修饰作用，很难预测这些发现是否能够预测未来多发性骨髓瘤药物开发的成功。随着治疗模式开始转向免疫疗法，影响试验成功的因素也可能发生变化。此外，这是一项回归分析，确定的关联应谨慎解释，因为它们是基于假设生成而非随机比较。试验设计和赞助决策反映了无法在此分析中完全解释的战略和监管考虑。

随着多发性骨髓瘤和肿瘤学试验设计的演变，平衡优先事项仍然很重要：既要追求更成功的新治疗方案，又要确保随机对照试验为临床医生和患者提供可操作、相关且可转化的信息来指导临床实践。本研究确定了可能影响随机对照试验成功的关键因素，表明使用OS以外的终点和纳入更年轻的患者群体是试验达到主要终点的两个关键预测因素。广泛使用主要替代终点必须与稳健和持久的长期安全性和生活质量评估相平衡，包括收集和报告OS，以确保新疗法为患者提供净临床获益。头对头试验可能为优化联合疗法的使用提供了机会，以最大化患者获益并为临床决策提供信息。