综述：新兴的特征以及肿瘤复杂性和异质性的增加

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Emerging hallmarks and the rise of complexities and heterogeneity of tumor

精准癌症管理中的多维度 hallmarks 模型与技术创新

　　癌症作为人类健康的重大威胁，其复杂性和异质性一直是医学研究的重点。随着对肿瘤发生机制的深入探索，科学家们逐步揭示了癌症的多重特性，即所谓的“肿瘤标志物”。这些标志物不仅反映了肿瘤细胞的内在特征，还涉及其与周围微环境的交互作用，从而形成一个多层次的癌症生态系统。从最初的“持续增殖”和“逃避细胞死亡”等基本特征，到如今的“代谢重编程”、“免疫逃逸”和“细胞间通信”，癌症标志物的概念不断扩展，为精准医学提供了新的视角和策略。本文旨在通过系统性的分析，揭示这些标志物在细胞内、细胞间以及细胞外的动态变化，从而为癌症的诊断、治疗和监测提供科学依据。

癌症的复杂性源于其遗传、表观遗传、已知和未知的环境因素的相互作用。传统的肿瘤标志物框架，如汉纳和魏因伯格提出的，强调了肿瘤细胞在进化过程中如何通过获取关键功能以实现持续增殖、逃避凋亡和形成血管等特性。然而，随着研究的深入，新的标志物不断被发现，如代谢紊乱、免疫逃逸和表观遗传可塑性，这些新特征反映了癌症的适应性复杂性。通过整合旧有和新发现的标志物，科学家们构建了一个统一的分层模型，涵盖了细胞内、细胞间以及细胞外的多种层面。这种整合不仅提升了对肿瘤动态和异质性的理解，还为开发更有效的诊断、治疗和监测方法提供了新的思路。

在细胞层面，癌症标志物包括持续增殖、逃避生长抑制、获得复制永生、抵抗细胞死亡、代谢重编程和免疫调控等。这些机制共同作用，使得肿瘤细胞能够在各种环境中存活和扩散。例如，细胞受体的过度表达，如HER2和EGFR，是持续致癌信号传导的关键驱动因素。这些受体通过激活MAPK和PI3K/AKT等信号通路，推动肿瘤的生长和转移。此外，癌症细胞通过调控表观遗传因子，如DNA甲基化和组蛋白修饰，影响基因表达，从而实现细胞增殖和存活。这种调控不仅限于细胞内部，还涉及到细胞间的交流，如通过外泌体和囊泡传递信息，促进肿瘤微环境的形成和维持。

在细胞内层面，癌症标志物包括异常的细胞内运输、代谢-表观基因组的改变以及线粒体-内质网之间的交流。这些细胞内过程对于肿瘤细胞的适应性和生存至关重要。例如，异常的细胞内运输，包括囊泡运输和细胞骨架功能的破坏，是癌症的潜在标志物。这些异常不仅影响细胞的极性、增殖和侵袭，还与免疫逃逸和治疗抵抗有关。此外，癌症细胞通过调控代谢和表观遗传机制，形成独特的代谢-表观基因组特征，这不仅促进了肿瘤的生长，还影响了其对治疗的反应。

在细胞间层面，癌症标志物涉及细胞间信号网络、癌相关成纤维细胞的激活、免疫细胞的逃逸以及促癌的细胞间通信。这些细胞间过程通过多种方式，如分泌信号分子、释放外泌体和形成隧道纳米管，促进肿瘤的生长和转移。例如，癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞外基质（ECM）重塑酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）和赖氨酰氧化酶（LOX），为肿瘤细胞的侵袭和转移创造条件。此外，肿瘤细胞通过释放外泌体，传递促癌信号，影响邻近细胞的基因表达，从而促进肿瘤的发展。

在细胞外层面，癌症标志物包括细胞外基质重塑、细胞外酶的改变、细胞外囊泡介导的变化以及细胞外小DNA和RNA的调控。这些细胞外过程对于肿瘤的生长和转移同样至关重要。例如，细胞外基质的重塑通过增加胶原蛋白的沉积和酶的激活，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供支持。细胞外小DNA和RNA的调控则通过影响肿瘤微环境中的免疫反应和代谢状态，促进肿瘤的进展和治疗抵抗。

随着技术的进步，如单细胞组学、空间转录组学和人工智能驱动的建模，科学家们能够以前所未有的分辨率解析肿瘤的异质性和复杂性。这些技术不仅帮助识别潜在的治疗靶点，还优化了联合治疗方案。例如，通过单细胞组学和空间转录组学，可以深入了解肿瘤细胞与周围微环境的交互作用，从而为精准医学提供新的策略。此外，人工智能在整合多组学数据方面发挥着重要作用，能够揭示具有临床意义的生物标志物，并支持治疗靶点的选择和优化。

然而，尽管这些研究进展为癌症治疗带来了新的希望，但在临床实施过程中仍面临诸多挑战。首先，验证建议的生物标志物需要在大规模、多中心、前瞻性队列中进行，以确保其在不同人群和不同癌症类型中的普遍适用性。其次，整合多组学数据并将其转化为临床可操作的见解，需要标准化、可重复性和大规模的纵向验证，这往往需要大量的资源和时间。此外，适应性抵抗机制，通常由补偿性通路介导，可能会削弱靶向干预的长期效果。因此，需要在技术创新和可及性之间取得平衡，以确保这些进展能够惠及全球范围内的患者。

总的来说，癌症标志物的扩展不仅加深了我们对癌症复杂性的理解，还为精准医学提供了新的方向和策略。通过整合多组学数据、空间和单细胞技术以及人工智能分析，可以更有效地应对癌症的挑战，开发更个性化和高效的治疗方法。这些进展不仅推动了癌症研究的前沿，也为临床实践提供了新的工具和方法，使癌症治疗更加精准和有效。