《Current Opinion in Biotechnology》：Recent innovations in cannabinoid chemistry, biology, and biosynthesis
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Cannabis sativa植物中次要成分（如THCA、CBDA）的结构多样性及生物活性研究进展，合成化学与生物合成工程（异源途径重构、功能类似酶发现）提升低丰度分子生产效率，跨学科合作深化对非Psychoactive成分药用价值的认知与产业化路径探索。
Felix M. Hubert | Anna C. Love | Tian Lan | Hannah K. Bone | Bradley S. Moore
加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所海洋生物技术和生物医学中心，美国加利福尼亚州拉霍亚市92093
大麻及其相关植物因其产生的独特分子（包括植物大麻素）而具有精神活性和治疗作用。除了主要的大麻素Δ?-四氢大麻酚（Δ?-THC）和大麻二酚（CBD）外，对“次要大麻素”的研究揭示了新的生物学特性，这促使人们开发出这些低含量分子的替代生产方法。不对称合成方法的进步使得合成结构复杂的大麻素及其类似物成为可能。同时，合成生物学方法（包括异源途径重建和功能类似酶的发现）扩展了生物合成工具箱，能够大规模生产稀有且新颖的大麻素。本文总结了关于大麻素药理学、合成化学创新和工程化生产策略的最新进展，强调了跨学科合作如何重塑了对次要大麻素的获取和理解。
引言
植物大麻素是来自大麻及其他植物的多酮萜类混合分子（例如半萜类），以其精神活性和治疗作用而闻名。它们在化学上有所不同，但名称与内源性大麻素相似，后者是人体内产生的分子，包括某些N-酰基乙醇胺和脂肪酰酯，它们共同作用于大麻素受体。除了主要的大麻素Δ?-四氢大麻酚（Δ?-THC）和大麻二酚（CBD）外，还有越来越多结构多样的次要大麻素（图1a）。这些主要不具有精神活性的次要大麻素表现出多种生物活性，如抗菌、抗炎和神经保护作用，表明它们可能与多种生物分子相互作用。然而，由于在自然宿主体内的产量较低，许多稀有大麻素难以获取，因此需要采用化学合成和生物生产等替代方法。合成化学、生物合成工程和合成生物学的进步大大扩展了可用于研究的大麻素种类，使我们能够更深入地了解它们的生物相互作用。这篇简短综述总结了大麻素药理学的最新进展、合成化学创新以及工程化生产策略。
大麻素药理学的最新进展
20世纪90年代初期对大麻精神活性的分子基础的研究发现了内源性大麻素（endocannabinoids, eCB）系统，该系统包括两种A类G蛋白偶联受体（GPCRs）CB?和CB?，以及五种内源性花生四烯酸基脂质信号分子（图1b）。CB?和CB?都与Δ?-THC和CBD进行了广泛的研究，其中Δ?-THC在CB?上的亲和力为Ki = 10 nM，在CB?上的亲和力为Ki = 24 nM，而CBD的亲和力较低。
合成创新
尽管植物大麻素在结构上具有多样性（图1a），但它们都包含间苯二酚基和异戊二烯基结构。作为关键的药效团，间苯二酚基团（尤其是烷基侧链）能够在目标受体的结合口袋中充分占据空间，从而影响配体的结合；异戊二烯基的环化结构显著影响分子的结合亲和力和选择性。
优化大麻素生产的生物合成工程
作为化学合成的补充方法，科学家们探索了使用廉价原料、低环境影响和多种替代生物催化剂的生物合成生产平台。与主要线性生产的化学合成不同，大麻能够以高度收敛的方式自然合成超过120种大麻素。大麻二酚酸（CBGA）作为核心前体，通过酶促反应环化生成Δ?-四氢大麻酚酸（THCA）和大麻二酚酸（CBD）。
结论与未来展望
过去十年，大麻素研究领域取得了显著进展，包括对多种生物活性的深入药理学研究、简化大麻素生产的合成策略以及天然和组合生物合成途径的重建。随着全球大麻使用相关法规的逐步放宽以及对大麻素治疗潜力的兴趣增加，迫切需要进一步了解这些化合物的作用，特别是次要大麻素的作用。
作者贡献声明
Felix M. Hubert：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化。
Anna C. Love：概念构思、监督、初稿撰写、审稿与编辑、可视化。
Tian Lan：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化。
Hannah K. Bone：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、可视化。
Bradley S. Moore：概念构思、监督、初稿撰写。
利益冲突声明
BSM是多项与大麻素生物合成相关的专利申请的发明人。其他所有作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
致谢
我们感谢美国国立卫生研究院（NIH）国家补充与综合健康中心（资助编号：1R01-AT012641，授予B.S.M.）以及国家普通医学科学研究所（资助编号：1F32-GM150232，授予A.C.L.；以及3R01-GM085770-14S1，授予H.K.B.）提供的慷慨资助。
