治疗失眠和焦虑症的良药：褪黑素/盐酸丁螺环酮复合口腔速溶薄膜

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：A bedside-savior for insomnia and anxiety disorders: melatonin/buspirone hydrochloride compound oral fast-dissolving film

针对失眠与焦虑共病患者开发的复合口服速溶薄膜剂，结合褪黑素和丁螺环酮的协同作用，通过舌下快速吸收，同步缓解焦虑并促进睡眠，尤其适合儿童、老年人及吞咽困难者。

　　

刘晓燕|楚晨晓|卢倩茹|宋欣璐|吴明亮|苟静欣|何海兵|尹天|唐星|姜曦伟|张宇

沈阳药科大学药学院药剂学系，中国辽宁省沈阳市文华路103号，110016

摘要

失眠和焦虑障碍是普遍存在的疾病，严重影响了人们的日常生活。值得注意的是，这两种疾病之间存在双向关系：由焦虑引起的大脑皮层兴奋性增强会干扰睡眠机制，而长期的睡眠不足又会损害前额叶皮层对情绪处理的调节功能，从而加剧焦虑症状。这种恶性循环使得两种情况都变得更加严重。为了解决这一临床问题，我们开发了一种联合疗法，使用两种作用机制互补的药物。鉴于传统抗焦虑药和催眠药可能带来的不良神经副作用，我们特别选择了两种安全性较高的短效药物：褪黑素和盐酸丁螺环酮。为了治疗伴有焦虑的失眠症，我们设计并制备了一种名为“Bedside-savior”的复方口腔速释膜剂，其中含有褪黑素和盐酸丁螺环酮。与传统片剂或胶囊不同，这种速释膜剂无需用水服用，避免了夜间饮水对睡眠的干扰。其使用方便，特别适合儿童、老年人和吞咽困难的患者。此外，药物通过舌下静脉丛迅速吸收，能够快速发挥疗效，同时缓解焦虑并促进入睡——无需离开床铺。

引言

失眠是最常见的临床睡眠障碍，可以表现为原发性疾病或继发性症状[1]。其特征是持续性的入睡或维持睡眠困难，根据ICSD-3分类标准，失眠可分为慢性、短期和其他亚型[2]。睡眠-觉醒周期主要由谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）这两种神经递质调节[3]，诊断通常依据DSM-IV-TR、ICSD-2或ICD-10标准[4]。流行病学数据显示，中国的失眠患病率远高于全球平均水平，尤其是在老年人群中（发病率35-50%），而在年轻人群中的发病率也在上升（10-20%）。焦虑障碍表现为过度担忧、自主神经功能障碍和运动不安，包括广泛性焦虑障碍、社交恐惧症等相关疾病。全球范围内的患病率为7.3-28.0%[4,5]，在中国这一比例为7.6%，全球为30%。世界卫生组织将焦虑障碍列为全球第六大致残原因[6]。当前的社会经济压力显著增加了失眠和焦虑障碍的共病率[7]。在病理生理学层面，这两种疾病之间存在复杂的双向关系：由焦虑引起的大脑皮层兴奋性增强会干扰睡眠机制[8]，而长期的睡眠不足又会损害前额叶皮层对情绪处理的调节功能，从而加剧焦虑症状[9,10]。 目前的失眠治疗方法包括苯二氮卓类药物、镇静抗抑郁药和非处方药物，但这些方法的效果受到副作用的限制[11, [12], [13]]。同样，抗焦虑药物（GABA/5-HT受体激动剂、H1受体阻滞剂）也可能对大脑功能产生不良影响[14]。相比之下，褪黑素具有多方面的益处：调节昼夜节律（剂量为1-3毫克，最大剂量为5毫克）、增强免疫力[15]、抑制肿瘤生成[16]，并且改善睡眠质量而几乎没有副作用[17,18]。尽管褪黑素产品目前仅作为补充剂销售，但其年销售额已达2亿美元，市场形式多样[18]。盐酸丁螺环酮在治疗焦虑方面具有独特优势：无成瘾性、戒断反应轻微且副作用短暂。目前该药物仅以片剂形式提供，但其良好的安全性使其适合用于新型制剂[19, [20], [21]]。临床前和临床证据表明，褪黑素通过MT1/MT2受体激动作用促进入睡并调节昼夜节律[22,23]。盐酸丁螺环酮作为5-HT1A受体部分激动剂，具有抗焦虑作用，可以缓解常与睡眠障碍共存的焦虑症状[24,25]。舌下给药后的快速抗焦虑效果可能有助于营造更加平静的心理状态，从而增强同时使用的褪黑素的促眠效果。这种提出的顺序双重作用机制——先快速缓解焦虑再促进入睡——为协同作用提供了坚实的理论基础。 虽然口服给药因其便捷性仍是首选的给药途径[26]，但我们针对伴有焦虑的失眠症提出了一种创新方法。与传统片剂或胶囊相比，口腔速释膜剂具有明显优势。无需用水服用，避免了夜间饮水对睡眠的干扰[27,28]。鉴于焦虑和失眠之间的恶性循环，我们设计了一种协同作用的联合用药方案。褪黑素是一种内源性激素[29,30]，与半衰期较短的盐酸丁螺环酮结合使用，非常适合制备口腔速释膜剂。本研究旨在开发一种用于舌下给药的褪黑素/盐酸丁螺环酮复方速释膜剂。这种给药方式使药物通过舌下静脉丛直接吸收，能够快速发挥疗效，同时缓解焦虑并促进入睡[31,32]。此外，这种口服膜剂无需用水吞咽，适用于儿童、老年人和吞咽困难的患者[33]。

材料

羟丙基-β-环糊精由Deli（中国西安）提供，聚乙烯醇17-88购自Yingjia Industrial（中国上海），褪黑素购自Aladdin（中国上海），盐酸丁螺环酮购自Enhua（中国江苏），丙二醇购自Henghsing（中国天津）。

动物

雄性SD大鼠（体重200-220克）购自辽宁长生生物技术有限公司。沈阳药科大学动物伦理委员会批准了所有实验相关事宜。

褪黑素/盐酸丁螺环酮复方口腔速释膜的处方工艺优化与制备

成膜材料是药物的载体。对于口腔速释膜而言，成膜材料需要溶于水，并能在人工唾液中快速溶解。我们选择了三种成膜材料（HPMC E5、HPMC E15、PVA17-88）用于制备口腔速释膜。其溶解时间测量结果如图1a所示。从图中可以看出，这三种成膜材料都能快速溶解。

结论

失眠是一种常见的临床睡眠障碍，而焦虑常常会加重失眠症状，严重影响人们的日常生活。本研究通过溶剂浇铸法成功制备了褪黑素/盐酸丁螺环酮复方口腔速释膜。制备出的口腔速释膜质地均匀、柔韧性好、机械性能优异，并且在室温下及密封条件下能够稳定保存。

未引用参考文献

[35]

CRediT作者贡献声明

刘晓燕：撰写初稿、进行研究、进行数据分析。 楚晨晓：撰写、编辑、验证数据、进行分析。 卢倩茹：撰写、编辑、进行研究、进行分析。 宋欣璐：进行分析、进行概念构思。 吴明亮：进行验证、选择软件、制定方法、进行概念构思。 苟静欣：负责可视化处理、争取资金支持。 何海兵：进行概念构思。 尹天：负责监督、项目管理。 唐星：

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金 [82172086]、国家重点研发计划 [2020YFE0201700]以及辽宁省教育厅的前沿技术平台计划 [LJ232410163022]的支持。