综述：METTL家族在心血管疾病中作为甲基化调控因子和治疗靶点的作用

《European Journal of Pharmacology》：The METTL Family as Regulators of Methylation and Therapeutic Targets in Cardiovascular Diseases

心血管疾病（CVDs）是主要死因，需创新疗法。甲基转移酶样蛋白（METTLs）通过SAM依赖的甲基化修饰调控RNA、DNA及蛋白功能，影响心肌修复、纤维化、血管功能障碍和电生理稳态，其异常表达与心肌梗死、适应不良性心脏重塑、动脉粥样硬化及心律失常密切相关，为精准医学提供新靶点。

　　

高向宇|王辉|张红玉|詹金坤|刘中秋|程圆圆

中国中医药广东实验室，广东省横琴，国家重点中医证候实验室，国际转化中医药研究院，广州中医药大学药学院，中国广东广州

摘要：

心血管疾病（CVDs）仍然是全球死亡的主要原因，这突显了创新治疗策略的迫切需求。甲基转移酶样蛋白（METTLs）具有保守的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合域和催化域，通过多种甲基化修饰（例如N⁶-甲基腺苷 [m⁶A]、N⁷-甲基鸟苷 [m⁷G]、3-甲基胞苷/4-甲基胞苷 [m³C/m⁴C]、N⁶-甲基腺苷 [6mA]）动态调节RNA、DNA和蛋白质的功能。这些修饰在细胞增殖、凋亡、炎症和代谢等基本过程中起着关键作用，其失调直接与CVD的发病机制相关。本综述汇总了令人信服的证据，表明异常的METTL表达和活性与心肌梗死、不良心脏重构、动脉粥样硬化和心律失常等主要CVDs有关。我们详细阐述了METTLs如何通过改变RNA稳定性、翻译效率和信号级联反应来影响心肌损伤/修复、纤维化、血管功能障碍和电生理稳态。此外，我们还批判性地评估了METTL成员作为诊断/预后生物标志物和抑制剂开发策略的转化潜力。通过阐明METTL介导的表转录组和表观遗传调控的复杂机制，这项工作为推进CVD预防和治疗的精准医学方法奠定了基础。

引言

心血管疾病（CVDs）仍然是全球主要的健康挑战，导致全球最高的死亡率，并给医疗系统带来了巨大的社会经济负担（Conrad等人，2025年）。尽管传统疗法在降低急性心血管事件死亡率方面取得了进展，但仍存在一些持续的挑战：慢性并发症的高发率、涉及炎症、代谢失调和细胞外基质重构的复杂病理网络，以及治疗反应的显著个体差异。这种差异受到遗传和表观遗传异质性的影响。这一治疗空白凸显了研究新的调控机制的必要性，特别是动态表观遗传重编程——它是环境因素与基因表达之间的重要联系，而不会改变DNA序列（Mao等人，2024年）。在这种情况下，可逆的RNA修饰是心血管病理发生的关键调节因子，它们动态控制RNA稳定性、翻译、剪接和亚细胞定位，从而精细调节关键的心血管生物过程（Gatsiou和Stellos，2022年）。

METTL家族包含具有SAM结合域的进化保守酶，是表转录组修饰的关键调节因子（Zhang等人，2024年）。这些酶对各种分子靶标表现出不同的底物特异性，通过精确的催化活性协调重要的细胞过程，如RNA代谢、线粒体生物能量学和应激适应（He等人，2024年）。METTL蛋白的失调在机制上与癌症、神经退行性疾病以及从心律失常到肺动脉高压等复杂的心血管病理有关（He等人，2024年）。

本综述系统总结了METTL驱动的甲基化网络在心血管疾病中的作用，包括心肌梗死、不良心脏重构、动脉粥样硬化和心律失常的发生。我们重点关注它们对关键细胞表型、组织重构过程和代谢-炎症级联的调控作用。此外，我们还批判性地评估了METTL成员作为诊断/预后生物标志物和治疗靶点的临床转化潜力，同时指出了当前的研究局限性和未来方向。通过整合表转录组学和心血管生物学的最新进展，我们旨在提供一个全面的框架，以理解METTL介导的表观遗传调控及其对CVD精准医学的影响。

METTL家族蛋白的分类和功能

为了阐明METTL蛋白在CVD中的作用，我们首先总结了它们的分类和核心功能机制。METTL家族包含进化保守的甲基转移酶，主要通过严格的SAM（S-腺苷甲硫氨酸）依赖机制在RNA、DNA或蛋白质上进行甲基化修饰（He等人，2024年；刘红宇等人，2025年）。作为7-β链（7BS）甲基转移酶亚家族的成员，所有METTL蛋白都含有保守的SAM结合域，使其能够

METTL蛋白在心血管疾病中的作用和调控机制

基于上述分类和功能特征，我们进一步阐述了METTL蛋白在关键CVD亚型中的调控作用及其潜在机制。METTL蛋白通过甲基化依赖性调控RNA、DNA和蛋白质功能，调节细胞表型（凋亡、焦亡、铁死亡等）、组织重构（纤维化、血管功能障碍）和心肌损伤中的代谢-炎症途径

METTL家族蛋白的临床转化潜力

METTL蛋白家族通过调节关键病理过程（包括炎症、纤维化、电生理异常和代谢重构）在CVD中发挥核心作用。它们在这些过程中的参与突显了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。关于它们的表达模式、功能机制和干预策略的系统性研究表明，临床转化将主要通过两条途径实现：

讨论

甲基转移酶样（METTL）家族已成为心血管病理生理的关键调节因子（He等人，2024年；Zhang等人，2024年），通过动态调节RNA、DNA和蛋白质功能来影响心血管疾病（CVDs）中的关键过程，包括心肌修复、血管炎症、纤维化重构、电生理稳态和代谢重编程（Gatsiou和Stellos，2022年；Shi等人，2022年；Yang等人，2024年）

结论与未来展望

甲基转移酶样（METTL）家族通过多维甲基化网络（例如m⁶A、m⁷G、6mA）将环境压力与基因表达相结合，从而调节心血管健康。虽然METTL功能的复杂性——如在心肌损伤或血管重构中的双重保护/损害作用——给转化研究带来了挑战，但也为推进心血管疾病（CVDs）的精准医学提供了独特的机会。

为了全面

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

CRediT作者贡献声明

程圆圆：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。刘中秋：资源获取、项目管理。詹金坤：验证。张红玉：正式分析。王辉：方法学。高向宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念构思

未引用的参考文献

Chen等人，2024年；Cui等人，2024年；Cui等人，2024年；Du等人，2024年；Huang等人，2023年；Li等人，2024年；Li等人，2025年；Li等人，2025年；Li等人，2024年；Li等人，2025年；Liu等人，2025年；Liu等人，2025年；Shen等人，2022年；Shi等人，2022年；Tang等人，2024年；Wang等人，2024年；Wang等人，2023年；Wang等人，2023年；Wang等人，2025年；Wang等人，2022年；Wang等人，2025年；Wang等人，2023年；Wu等人，2024年；Wu等人，2024年；Yang等人，2025年；Yang等人，2023年；Yang

资助

本工作得到了国家自然科学基金（82374070）、广东省自然科学基金（2024B1515020072）和广州市科技计划项目（2025A04J5397）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者还要感谢国际转化中医药研究院提供的支持平台。