综述：阿尔茨海默病的纳米医学解决方案：治疗性纳米粒子策略的综述

《ACS Omega》：Nanomedicine Solutions for Alzheimer’s Disease: A Critical Review of Therapeutic Nanoparticle Strategies

阿尔茨海默病（AD）病因复杂，现有治疗手段仅缓解症状。纳米技术通过多功能载体、靶向递送、克服血脑屏障（BBB）及改善药物稳定性，在抑制Aβ沉积、调控Tau蛋白、减少神经炎症和氧化应激等方面展现潜力，但临床转化仍面临挑战。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种影响老年人群的严重神经退行性疾病，其主要特征是记忆和认知功能的逐渐丧失。目前，针对AD的治疗主要集中在缓解症状上，如使用乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）抑制剂，但这些药物缺乏能够延缓或逆转疾病进程的治疗效果。最近，一种针对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的单克隆抗体药物Aducanumab获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，然而其治疗效果仍存在争议。AD的病因复杂，涉及超过40种遗传变异，目前尚未完全明确。纳米技术为优化药物候选物提供了新的可能性，有望解决诸如溶解性、稳定性以及血脑屏障（BBB）渗透等挑战。本文综述了针对AD关键病理特征的纳米制剂，包括Aβ、Tau蛋白、氧化应激和神经炎症等方面，强调了多功能纳米载体在AD治疗中的潜力。

随着人口老龄化趋势的加剧，AD的全球患病率也在迅速上升。世界阿尔茨海默报告2021指出，全球约有5500万老年人患有痴呆症和AD，其中AD占诊断病例的25%。然而，在低收入和中等收入国家，由于诊断率较低，实际患病人数可能远高于统计数据。这表明AD的高患病率被低估。AD的经济负担对政府财政和家庭支出产生显著影响，导致医疗和护理成本大幅增加。2015年全球AD的经济负担估计为约9580亿美元，预计到2050年将攀升至1.5万亿美元。尽管大量研究已经进行，但仅有少数药物进入临床试验阶段，这表明在AD治疗领域仍面临诸多挑战。

目前，AD的治疗策略主要集中在缓解症状，如使用AChE抑制剂和NMDA受体拮抗剂。AChE抑制剂如多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galantamine）和利斯的明（rivastigmine）能够增加乙酰胆碱（ACh）水平，从而改善认知功能。而美金刚（memantine）作为NMDA受体拮抗剂，用于中重度AD患者的治疗。尽管这些药物在一定程度上缓解了症状，但无法阻止神经元的死亡或逆转疾病进程。此外，Aducanumab作为首个针对Aβ斑块的药物，虽然在临床试验中显示出减少Aβ沉积的效果，但其实际临床疗效仍存在争议。

AD的病因涉及多种因素，包括遗传和环境因素，且其病理机制尚未完全明确。尽管已发现多个潜在的治疗靶点，如Aβ、Tau蛋白、载脂蛋白E（ApoE）、脂质、脂蛋白受体、神经递质受体/酶、神经发生、炎症、氧化应激、细胞死亡、蛋白质稳态、代谢、血管系统、生长因子/激素、突触可塑性、表观遗传学等，但这些靶点之间的相互作用和整体影响仍需深入研究。目前，AD的发病机制存在多种假说，包括Aβ假说、Tau假说、神经炎症假说和抗氧化假说。Aβ假说认为，Aβ的积累是AD发病的关键因素，而Tau假说则关注于Tau蛋白的异常磷酸化和神经纤维缠结。然而，这些假说之间存在一定的争议，尤其是Aβ沉积与认知衰退之间的关系，以及Aβ是否是AD神经退行性的主要触发因素。

由于AD的复杂性，传统药物在治疗效果和穿透血脑屏障方面存在诸多限制。药物的分子量、溶解度、电荷以及与其他代谢酶的相互作用都会影响其进入大脑的能力。此外，BBB的存在使得大多数药物难以有效进入中枢神经系统（CNS）。因此，研究者正在探索多种策略来增强药物在大脑中的渗透能力，包括渗透性增强剂、超声波、鼻腔给药、纳米药物递送系统等。其中，纳米技术因其独特的物理化学性质，如尺寸、形状和表面修饰能力，被认为是一种极具潜力的解决方案。

纳米药物递送系统（NPs）在AD治疗中的应用展现出多种优势。例如，纳米载体能够提高药物的生物利用度和药代动力学特性，减少全身毒性，并实现靶向递送。这些纳米颗粒通过修饰其表面特性，如使用正电荷或特定配体，可以增强其与BBB内负电荷的内皮细胞之间的相互作用，从而提高药物的穿透效率。此外，纳米颗粒的可控释放和持续释放特性也有助于维持稳定的药物浓度，减少给药频率，提高患者依从性。

在AD的治疗研究中，纳米颗粒被广泛用于多种药物的递送，如AChE抑制剂、NMDA受体拮抗剂、抗氧化剂和抗炎药物。例如，使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为纳米载体，能够有效抑制Aβ的聚集，并在动物模型中显示出显著的神经保护作用。此外，一些研究还探讨了将天然产物如姜黄素（curcumin）和黄酮类化合物如槲皮素（quercetin）通过纳米技术进行递送，以提高其在大脑中的靶向性和治疗效果。在一些研究中，纳米颗粒还被用于抑制Aβ斑块的形成，并通过促进Aβ的清除来减轻其对神经元的毒性。

在针对Tau蛋白的治疗方面，纳米药物递送系统也展现出良好的前景。例如，使用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸（PEG-PLA）作为纳米载体，能够有效抑制Tau蛋白的异常磷酸化，并减少其在大脑中的沉积。此外，一些研究还利用纳米颗粒的多功能性，将多种药物或分子同时递送至大脑，以针对AD的多个病理特征。例如，通过修饰纳米颗粒表面，使其能够识别特定的受体或配体，从而实现对神经元的精准靶向递送。

在神经炎症的治疗中，纳米技术同样显示出巨大的潜力。一些研究发现，通过将抗炎药物如甲基强的松龙（methylprednisolone）和天然化合物如银纳米颗粒（Ag NPs）进行纳米封装，能够有效减少炎症因子的产生，并缓解神经元的损伤。此外，一些纳米载体还被用于递送siRNA（小干扰RNA），以抑制特定基因的表达，从而降低神经炎症水平。这些研究为AD的治疗提供了新的思路，即通过纳米技术实现对神经炎症的精准调控。

在抗氧化治疗方面，纳米技术也被广泛应用于AD的研究。例如，一些研究发现，通过将抗氧化剂如谷胱甘肽（GSH）和维生素E（α-生育酚）递送至大脑，能够有效清除自由基，减少氧化应激对神经元的损伤。此外，一些研究还利用纳米颗粒的表面修饰特性，使其能够识别特定的受体或配体，从而实现对自由基的靶向清除。这些研究为AD的治疗提供了新的视角，即通过纳米技术提高抗氧化药物的靶向性和生物利用度。

尽管纳米技术在AD治疗中展现出诸多优势，但其应用仍面临一些挑战。例如，纳米颗粒的长期安全性和生物相容性仍需进一步研究。一些纳米颗粒可能会引起炎症反应或细胞毒性，尤其是在长期暴露的情况下。此外，纳米颗粒的合成和修饰过程需要精确控制，以确保其在体内的稳定性和有效性。因此，未来的AD治疗研究需要进一步探索纳米技术的潜力，并解决其在临床应用中的安全性和有效性问题。

总之，纳米技术在AD治疗中展现出巨大的前景。通过优化药物递送系统，纳米颗粒能够克服传统药物在进入大脑时遇到的障碍，提高药物的靶向性和生物利用度。同时，纳米颗粒的多功能性使其能够同时针对AD的多个病理特征，从而提高治疗效果。尽管目前仅有少数纳米药物进入临床试验阶段，但随着研究的深入和技术的进步，纳米技术有望成为AD治疗的重要手段。未来的研究需要进一步探索纳米药物的安全性和有效性，并推动其在临床实践中的应用，以期为AD患者提供更有效的治疗方案。