戈利木单抗生物类似药AVT05在健康成人中的药代动力学相似性研究：一项随机、双盲、三臂平行组试验

《BioDrugs》：Pharmacokinetic Similarity of Biosimiliar AVT05 Versus Reference Product Golimumab in Healthy Adults: A Double-Blind, Three-Arm, Parallel-Group Study

本研究针对戈利木单抗生物类似药AVT05与原研药（欧盟和美国来源）在健康成人中的药代动力学相似性开展随机双盲对照试验。结果显示AVT05与两种原研药的Cmax和AUC0-inf几何均值比的90%置信区间均完全落在80.00%-125.00%等效区间内，证实了三者PK相似性。安全性及免疫原性特征相当，为AVT05作为戈利木单抗生物类似药的应用提供了关键临床药理学依据。

　　

随着生物制药技术的飞速发展，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂已成为治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎等炎症性疾病的重要武器。戈利木单抗（Golimumab）作为一种重组人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）单克隆抗体，能特异性结合可溶性和跨膜形式的TNF-α，阻断其与受体的相互作用，从而有效缓解炎症症状。自2009年在美国和欧盟获批上市以来，原研戈利木单抗（商品名Simponi?）已惠及全球众多患者。

然而，生物制剂的高成本限制了部分患者的可及性，尤其是需要长期治疗的慢性疾病患者。生物类似药的出现为解决这一难题提供了新思路。与化学仿制药不同，生物类似药的开发需要遵循更为严格的"逐步递进"原则，通过全面的结构分析、功能学比较和临床研究，证明其在质量、安全性和有效性方面与原研药无临床意义上的差异。Alvotech公司开发的AVT05正是戈利木单抗的一种候选生物类似药。

为评估AVT05与原研戈利木单抗的相似性，研究人员在《BioDrugs》杂志上发表了一项关键性临床研究，重点考察了单次皮下注射后三者在健康成人中的药代动力学（PK）特征。这项随机、双盲、三臂平行组试验不仅比较了AVT05与欧盟批准（EU-RP）和美国上市（US-RP）的两种原研戈利木单抗，还直接比较了两种原研药之间的PK差异，为后续的临床桥接研究提供了重要依据。

研究设计与方法

本研究采用多中心、随机、双盲设计，共纳入336名18-55岁健康成人受试者，按1:1:1比例随机接受AVT05、EU-RP或US-RP的单次50 mg/0.5 mL皮下注射。受试者从给药前至给药后第75天接受密集随访。研究主要终点为最大血药浓度（C_max）和从零时外推至无穷时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-inf）。PK相似性的判定标准为所有六组两两比较的几何均值比（GMR）的90%置信区间（CI）完全落在预设的80.00%-125.00%等效范围内。

关键技术方法包括：使用经过验证的电化学发光免疫分析法（ECLIA）测定血清戈利木单抗浓度（定量下限为12.5 ng/mL）；采用非房室模型（WinNonlin?软件）计算PK参数；使用协方差分析（ANCOVA）统计模型（对数转换后的PK参数，固定效应为治疗组和性别，连续协变量为基线体重）进行相似性评估；采用高灵敏度ECL方法进行抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）检测。

研究结果

参与者特征

共有336名受试者被随机分组并接受研究药物治疗（AVT05组115人，EU-RP组111人，US-RP组110人）。人口统计学和基线特征在各组间均衡可比，平均年龄28.6岁，平均体重67.42 kg，女性占比56.8%。日本裔受试者占9.8%，以满足日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）的特定要求。除一例因疑似皮下注射时意外血管受损而被排除于PK分析外，其余335名（99.7%）受试者纳入PK分析人群。

药代动力学结果

三组受试者的平均血清戈利木单浓度-时间曲线高度重叠，均显示缓慢的吸收相（约96小时达峰）和双相消除特征。AVT05、EU-RP和US-RP组的几何平均C_max分别为3453.8 ng/mL、3468.6 ng/mL和3567.1 ng/mL；几何平均AUC_0-inf分别为1423639 h·ng/mL、1362263 h·ng/mL和1414744 h·ng/mL。主要PK参数的几何变异系数（gCV%）相当（C_max为51-54%，AUC_0-inf为37-40%）。

最关键的分析显示，所有两两比较（AVT05/US-RP、AVT05/EU-RP、EU-RP/US-RP）的C_max和AUC_0-inf的GMR的90% CI均完全落在80.00-125.00%范围内（C_max：88.64-110.15；AUC_0-inf：89.36-113.13），证实了AVT05与两种原研药之间的PK相似性。蛋白质含量校正后的敏感性分析结果一致。次要PK参数（AUC_0-t、终末消除半衰期t_1/2、表观分布容积V_z/F、表观清除率CL/F）在各组间也高度相似。体重校正后的PK参数以及日本亚组分析结果均与总体人群一致。

安全性结果

总体而言，66.1%的受试者报告了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），各组间发生率相近（AVT05 66.1%，EU-RP 67.6%，US-RP 68.2%）。绝大多数TEAE为轻度（63.1%），中度（11.9%）或重度（1.2%）事件少见。治疗相关TEAE发生率为31.3%，各组无显著差异。两组报告了严重TEAE（AVT05组1例自然流产，EU-RP组1例人工流产），均被认为与治疗无关。局部注射部位反应发生率较低（AVT05 6.1%，EU-RP 10.8%，US-RP 5.5%），且均为轻度。实验室检查、生命体征和心电图参数未发现具临床意义的异常或组间差异。

免疫原性结果

ADA阳性率在AVT05组、EU-RP组和US-RP组分别为75.7%、82.9%和80.9%；在ADA阳性受试者中，NAb阳性率分别为57.4%、61.3%和55.5%。ADA和NAb的出现模式和发生率在各组间相似。与预期一致，ADA阳性受试者的主要PK暴露参数（C_max和AUC）低于ADA阴性受试者，NAb阳性受试者中也有类似趋势，且终末半衰期缩短。然而，在ADA阳性/阴性或NAb阳性/阴性亚组内进行的各治疗组间比较，其GMR的90% CI仍全部落在等效范围内，表明免疫原性对PK相似性的判断无影响。

结论与意义

本研究成功证明了单次皮下注射AVT05与EU-RP和US-RP在健康成人受试者中具有药代动力学相似性。安全性、耐受性和免疫原性特征在各治疗组间相当，未发现临床意义上的差异。这些数据为AVT05作为戈利木单抗生物类似药的开发提供了关键的临床药理学依据，是证明其与原研药相似性的" totality of evidence "（证据整体性）中的重要一环。特别值得注意的是，EU-RP与US-RP之间的PK相似性也得到了证实，这为不同地区原研药数据的桥接和互换提供了支持。该研究的设计（包括健康受试者人群、敏感剂量和给药途径）能够有效地检测出产品间的潜在差异。研究结果，结合前期分析相似性和体外功能学数据，有力地支持了AVT05与参照药戈利木单抗的生物相似性。后续在中度至重度类风湿关节炎患者中进行的验证性疗效和安全性研究（AVT05-GL-C01）将最终完成AVT05的临床开发计划。生物类似药如AVT05的上市，有望在保证疗效和安全性的同时，降低治疗成本，提高患者对创新生物疗法的可及性。