综述：microRNA-339在肿瘤进展中的分子病理学

《Cell Division》：Molecular pathology of microRNA-339 during tumor progression

本综述系统阐述了microRNA-339（miR-339）在多种肿瘤进展中的关键作用。文章重点归纳了miR-339通过调控PI3K/AKT、MAPK等重要信号通路，以及BCL6、ZNF689等转录因子，在细胞凋亡、铁死亡（ferroptosis）等生物学过程中扮演的肿瘤抑制角色。作者强调，鉴于miR-339在体液中的高稳定性，其有潜力成为癌症非侵入性诊断标志物和新的治疗靶点。本文为将miR-339应用于临床提供了重要的理论依据。

　　

背景

癌症是全球人类死亡的主要原因之一，晚期诊断常导致患者预后不良。因此，探究癌症的分子病理学机制，寻找早期诊断标志物至关重要。MicroRNAs（miRNAs）是一类在转录后水平通过翻译抑制或mRNA降解来调控基因表达的小分子非编码RNA。它们在细胞分化、迁移、凋亡和增殖等关键生命过程中扮演着核心角色。多种恶性肿瘤中均发现存在miRNAs的异常表达，这些异常与肿瘤转移、血管生成及耐药性密切相关。由于miRNAs在体液（如血液）中具有极高的稳定性，它们被认为是癌症筛查和早期诊断中极具潜力的高效非侵入性标志物。在众多miRNAs中，miR-339被发现参与调控细胞增殖、炎症反应、凋亡及肿瘤进展，其表达失调与多种癌症的预后相关。

信号通路

miR-339通过调控多个关键的细胞信号通路影响肿瘤进程。

PI3K/AKT通路是调控细胞增殖和代谢的核心通路。研究表明，环状RNA circDOCK1可通过吸附（即“海绵效应”）miR-339-3p，上调胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的表达，从而增强骨肉瘤细胞的侵袭能力和对顺铂的耐药性。长链非编码RNA（lncRNA）MAFG-AS1则通过吸附miR-339-5p，导致核因子κB亚基1（NFKB1）及其下游IGF1的上调，进而促进卵巢癌细胞的转移和上皮-间质转化（EMT）过程。

MAPK通路负责处理细胞外信号。研究发现，lncRNA SNHG3在卵巢癌中高表达，并通过吸附miR-339-5p来上调瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员3（TRPC3）的表达，从而通过RASA4/MAPK轴促进癌细胞增殖。

在TGF-β通路中，lncRNA NEAT1通过调控miR-339-5p/TGF-β1轴促进了骨肉瘤的进展。而在急性髓系白血病（AML）中，lncRNA LINC00467通过靶向miR-339/SKI轴（SKI是TGF-β信号的负调控因子）促进了疾病发展。此外，miR-339-5p还能通过靶向TGF-β活化激酶1（TAK1），降低AMPK和mTOR的表达，从而减少喉癌细胞的 autophagy 并增强其对顺铂的敏感性。

JAK/STAT通路介导细胞对细胞因子的反应。在前列腺癌（PCa）中，lncRNA SNHG17通过吸附miR-339-5p，上调信号转导和转录激活因子5A（STAT5A），进而促进肿瘤进展。

转录因子

转录因子是基因表达的关键调控者，miR-339通过靶向多种转录因子发挥抑癌作用。

同源框转录调节因子SHOX2在结直肠癌（CRC）中被lncRNA SNHG11通过吸附miR-339-3p而上调，从而促进CRC的恶性行为。B细胞淋巴瘤6（BCL6）是一种转录抑制因子，miR-339-5p可通过直接靶向BCL6来抑制肺腺癌细胞的侵袭。在AML中，miR-339-5p通过靶向SOX4转录因子，抑制细胞生长并促进凋亡。锌指转录因子ZNF689是miR-339的另一个重要靶点，在肝细胞癌（HCC）和胰腺癌中，miR-339通过下调ZNF689来抑制肿瘤细胞侵袭和增殖，并促进凋亡。

在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，雌激素诱导的lncRNA MAFG-AS1通过吸附miR-339-5p，上调细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2），加速G1/S期转换，并导致对他莫昔芬的耐药。转录因子FOSL2在CRC中与lncRNA SNHG17和miR-339-5p形成一个正反馈环路（SNHG17/miR-339-5p/FOSL2/SNHG17），共同驱动肿瘤进展。相反，在肺腺癌（LUAD）中，低表达的lncRNA FAM66C被发现可通过直接结合并抑制miR-339-3p的活性来发挥抑癌作用。

凋亡与铁死亡

细胞凋亡失调是癌症的一个标志性特征。miR-339通过调控凋亡相关蛋白参与肿瘤发展。

在乳腺癌细胞中，miR-339-5p通过靶向MDM2（p53的关键负调控因子）来正向调节p53的肿瘤抑制功能，从而抑制细胞生长。在干细胞白血病/淋巴瘤综合征中，miR-339-5p却通过下调促凋亡蛋白BCL2L11和BAX来促进细胞存活和增殖，显示出其功能的上下文依赖性。在黑色素瘤中，miR-339-3p通过靶向抗凋亡蛋白MCL1来抑制肿瘤细胞侵袭。MCL1的上调与黑色素瘤对靶向治疗（如MEK和BRAF抑制剂）的耐药性有关。在胆囊癌（GBC）中，高表达的circPVT1通过miR-339-3p/MCL-1轴抑制细胞凋亡。此外，在乳腺癌中，lncRNA MALAT1通过吸附miR-339-5p来调控凋亡刺激因子BLCAP，与患者不良预后相关。

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，其特征是细胞内活性氧（ROS）的累积。研究发现，在肺腺癌中，长链非编码RNA uc.339通过抑制Drosha-DGCR8复合物来阻碍miR-339的合成，进而上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11），降低铁死亡水平，最终促进肿瘤转移。在肝癌中，miR-339-5p则通过靶向自噬关键基因ATG7，抑制了自噬介导的铁蛋白重链1（FTH1）降解，从而降低了细胞内铁水平，抑制了铁死亡，促进了肿瘤进展。

结构因子与调控蛋白

EMT是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的关键步骤。在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中，lncRNA MAFG-AS1通过吸附miR-339-5p，上调基质金属蛋白酶15（MMP15），并诱导E-钙黏蛋白（CDH1）下调和N-钙黏蛋白（CDH2）上调，从而促进EMT和肿瘤侵袭。miR-339-5p还能通过靶向胶原蛋白XIα1链（COL11A1）抑制结肠癌的进展。在皮肤黑色素瘤（CM）中，lncRNA LINC00665通过miR-339-3p/微管蛋白β（TUBB）轴促进细胞侵袭。

蛋白磷酸酶是细胞内信号的重要负调控者。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，circ_0004771通过miR-339-5p/细胞分裂周期25A（CDC25A）轴促进细胞增殖。Runx3则通过下调miR-339-5p来增加CDC25A表达，从而影响ESCC的放射敏感性。在肺癌中，miR-339-5p通过靶向再生肝磷酸酶-1（PRL-1）来增加肿瘤细胞的放射敏感性。同样，在CRC中，miR-339-5p通过靶向PRL-1抑制肿瘤细胞侵袭。

RNA结合蛋白（RBPs）调控RNA的代谢过程。在胃癌（GC）中，miR-339通过靶向神经元RBP NOVA1抑制细胞增殖。另一项研究显示，lncRNA RP11-81H3.2通过调控miR-339/异质核核糖核蛋白A1（HNRNPA1）轴促进GC进展。在胶质瘤中，miR-339-5p通过下调高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和PTP4A1来抑制血管生成和细胞侵袭。

S期激酶相关蛋白2（Skp2）作为一种致癌基因，在肺癌中被miR-339通过直接靶向其mRNA来抑制细胞增殖。在胶质瘤中，LINC00467通过吸附miR-339-3p上调肌醇六磷酸激酶2（IP6K2），同时通过与其他蛋白相互作用下调p53，从而促进肿瘤进展。

结论

综上所述，miR-339主要通过在多种癌症中调控关键的信号通路（如PI3K/AKT、MAPK）、转录因子（如BCL6、ZNF689）以及细胞过程（如凋亡、铁死亡、EMT）来发挥肿瘤抑制作用。其在这些癌症中的频繁下调使其成为一个有前景的诊断标志物和治疗靶点。例如，恢复miR-339-5p的水平可能是一种有效的治疗策略，特别是在p53野生型的癌症中。此外，miR-339在体液中的可检测性为其作为非侵入性诊断工具提供了可能。然而，将其真正应用于临床仍面临挑战，包括需要开发标准化的检测方法、进行大规模临床试验验证其有效性，以及探索安全有效的miR-339模拟物或抑制剂的递送系统。未来的研究应着重于绘制miR-339在不同癌症背景下的具体作用网络，以推动其向临床转化。