综述：卵巢癌免疫治疗策略的比较疗效与安全性：一项系统评价和网络荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Comparative effectiveness and safety of immunotherapeutic strategies in ovarian cancer: a systematic review and network meta-analysis

卵巢癌免疫治疗策略的系统综述及贝叶斯网络meta分析显示，癌症疫苗（HR=0.56）和双免疫检查点阻断（HR=0.65）显著优于对照组延长生存期，PD-1抑制剂安全性最佳（OR=0.16）。ORR方面，CTLA-4抑制剂和疫苗效果更优（OR=99.32），但DCR无显著差异。研究建议结合生物标志物选择疫苗或双阻断策略，并需更多头对头试验验证。

　　卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最具威胁性的疾病之一，其治疗挑战长期存在。尽管传统的手术和化疗等手段在一定程度上能够改善患者生存，但多数患者仍面临复发和耐药的问题，导致长期预后较差。因此，寻找新的治疗策略，尤其是免疫治疗，成为当前研究的重点。免疫治疗通过激活或恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，为卵巢癌患者提供了潜在的治疗希望。然而，由于免疫治疗种类繁多，其在卵巢癌中的疗效和安全性尚缺乏系统比较。本文通过一项网络荟萃分析（Network Meta-Analysis, NMA），对多种免疫治疗策略进行了全面评估，旨在为临床决策提供科学依据。

在方法上，研究者对PubMed、Embase、Medline、PsycINFO、Cochrane Central Register of Controlled Trials以及Web of Science等数据库进行了系统检索，时间跨度从各数据库起始年份到2025年5月31日。纳入研究为随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs），涵盖了癌症疫苗（Cancer Vaccines, CV）、双重免疫检查点阻断（Dual Immune Checkpoint Blockade, DICB）、CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、免疫刺激剂（Immunostimulants, IS）、IDO1抑制剂、放射免疫治疗（Radioimmunotherapy, RIT）等免疫治疗手段，并与对照组（包括常规化疗、靶向治疗或安慰剂）进行比较。研究评估了包括总生存期（Overall Survival, OS）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）、治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）以及≥3级不良事件（Grade ≥3 Adverse Events, ≥3 AEs）在内的多个临床结局指标。采用贝叶斯网络荟萃分析框架，结合随机效应模型，以标准化均数差（Standardized Mean Differences, SMDs）或均数差（Mean Differences, MDs）计算连续变量的效应值，以比值比（Odds Ratios, ORs）计算分类变量的效应值，并使用95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）评估结果的稳定性。

研究结果表明，共有26项RCTs纳入分析，覆盖了5,982名卵巢癌患者。在总生存期方面，癌症疫苗（CV）和双重免疫检查点阻断（DICB）显示出显著优于对照组的疗效，其风险比（Hazard Ratio, HR）分别为0.56（95% CI 0.43–0.73）和0.65（95% CI 0.46–0.92），表明这两种免疫治疗手段能够有效降低死亡风险。此外，癌症疫苗在无进展生存期方面也表现出优势，其标准化均数差（SMD）为0.95（95% CI 0.16–1.75），显示出对疾病进展的延缓作用。然而，对于其他免疫治疗策略，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等，其在总生存期和无进展生存期方面未显示出显著优于对照组的效果。

在客观缓解率方面，CTLA-4抑制剂表现出显著优势，其比值比（OR）高达99.32（95% CI 1.18–8360.43），表明其能够有效促进肿瘤缩小。然而，对于疾病控制率，尽管某些免疫治疗手段在数值上表现出一定的改善，但并未达到统计学意义上的显著差异。这可能与卵巢癌的“冷肿瘤”特性有关，即肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞，如调节性T细胞和髓源性抑制细胞，这些细胞会限制免疫治疗的效果，使得疾病控制率难以明显提升。

在治疗相关不良事件（TRAEs）方面，PD-1抑制剂和DICB显示出较低的不良事件发生率，其比值比（OR）分别为0.16（95% CI 0.08–0.33）和0.21（95% CI 0.09–0.51），表明这两种免疫治疗策略在安全性方面表现优异。相比之下，PD-L1联合癌症疫苗（PD-L1+CV）的不良事件发生率较高，其比值比（OR）为0.17（95% CI 0.03–0.84），而IDO1抑制剂则在不良事件发生率方面排名最低。值得注意的是，尽管PD-1抑制剂在安全性方面表现突出，但在部分研究中，其不良事件发生率仍需进一步验证，以确保结果的可靠性。

此外，研究还评估了≥3级不良事件的发生率，PD-1抑制剂、DICB和CTLA-4抑制剂在这一方面均表现出较好的控制效果，其比值比（OR）分别为0.16（95% CI 0.08–0.33）、0.24（95% CI 0.06–0.90）和0.15（95% CI 0.06–0.39），表明这些免疫治疗手段在减少严重不良事件方面具有优势。然而，IDO1抑制剂的≥3级不良事件发生率显著较高，其比值比（OR）为0.04（95% CI 0.01–0.28），提示其可能带来更大的安全风险。因此，在选择免疫治疗方案时，需综合考虑疗效与安全性之间的平衡。

在偏倚评估方面，纳入的26项RCTs中，12项被评定为低偏倚风险，11项存在某些偏倚，3项被评定为高偏倚风险。其中，随机化过程的偏倚风险较低，仅有2项被评定为高风险。这表明大多数研究在随机分组方面具有较高的科学质量。然而，部分研究在患者入组、数据缺失或结局测量方面存在一定的局限性，这些因素可能影响研究结果的稳定性。此外，研究者通过Egger’s检验评估了发表偏倚，结果显示所有结局的p值均大于0.05，表明未发现显著的发表偏倚。尽管部分Funnel图显示出一定程度的不对称性，但这种不对称性可能源于研究异质性或小样本效应，而非真实的发表偏倚。

从研究结果来看，癌症疫苗（CV）和双重免疫检查点阻断（DICB）在延长总生存期和无进展生存期方面表现出最一致的优势，而PD-1抑制剂则在安全性和不良事件发生率方面占据领先地位。这一发现对临床实践具有重要意义，提示在选择免疫治疗策略时，应根据患者的具体情况，如肿瘤微环境特征、免疫状态、以及可能的生物标志物进行个体化决策。此外，研究结果也支持免疫治疗与传统治疗手段的联合应用，例如将免疫检查点阻断与化疗、抗血管生成药物或PARP抑制剂结合，以期在提高疗效的同时降低毒性风险。

研究的局限性主要体现在几个方面。首先，纳入研究的患者群体、疾病阶段和既往治疗史存在较大的异质性，这可能对结果的综合分析造成一定干扰。其次，部分研究被评定为高偏倚风险，特别是在随机化过程和数据缺失方面，这可能影响结果的可靠性。第三，由于免疫治疗之间的直接比较研究相对较少，因此部分结论的排名可能受到间接比较的影响。第四，尽管Egger’s检验未发现显著的发表偏倚，但部分Funnel图的不对称性可能与研究异质性或小样本效应有关，因此结果的解释需谨慎。最后，部分研究因无法获取完整数据而被排除，这可能导致研究结果的偏差，尤其是在某些关键结局指标上。

总体而言，这项网络荟萃分析为卵巢癌的免疫治疗提供了重要的证据基础，揭示了不同免疫治疗策略在疗效和安全性方面的差异。CV和DICB在延长生存期方面表现突出，而PD-1抑制剂在减少不良事件方面具有显著优势。这些发现不仅有助于临床医生制定更合理的治疗方案，也为未来免疫治疗的研究方向提供了参考。然而，由于当前研究的局限性，进一步的头对头试验以及标准化的疗效和安全性评估仍有必要，以验证现有结论并推动免疫治疗在卵巢癌中的应用。未来的研究应关注如何通过生物标志物筛选合适的患者群体，以及如何优化免疫治疗的组合策略，以期在提高疗效的同时，最大程度地减少副作用，从而改善卵巢癌患者的生存质量和治疗体验。