皮质-中脑-脊髓机制在安慰剂镇痛中的作用

《The Journal of Pain》：Cortico-midbrain-spinal Mechanisms Underlying Placebo Analgesia

预期性安慰剂镇痛通过增强中脑（PAG）与脊髓C6背侧的功能连接，中介预期疼痛与实际疼痛强度关系，揭示脊髓在中脑-皮质疼痛调控通路中的作用。

　　

杰夫·博瓦索诺（Jeff Boissoneault）| 尼古拉斯·布什（Nicholas Bush）| 帕特里克·斯特罗曼（Patrick Stroman）| 罗兰·施陶德（Roland Staud）| 迈克尔·罗宾逊（Michael Robinson）

美国佛罗里达大学盖恩斯维尔分校临床与健康心理学系

摘要

以往的研究表明，疼痛体验可以通过非特异性效应来调节。已知安慰剂镇痛（PA）对个体的疼痛缓解预期非常敏感。本研究旨在探讨脊髓、中脑和与预期诱导的PA相关的皮质区域之间的关系。50名健康参与者在四种条件下接受了脑部和脊髓的功能磁共振成像（fMRI）扫描：基线状态、安慰剂镇痛状态（PA）、安慰剂匹配状态（PM，即刺激强度调整为与PA相同）以及重复基线状态（RB）。通过使用一种惰性乳膏并利用言语预期操作来诱导PA。研究了背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）与导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）以及右侧背侧C6神经元之间的疼痛相关功能连接（functional connectivity, FC），并分析了右侧背侧C6和PAG的疼痛相关功能激活情况。结果显示，在PA状态下，疼痛强度从基线状态显著降低。脊髓的功能连接分析显示，与基线状态相比，PA状态下PAG和右侧背侧C6的激活程度更高。除了基线状态外，所有条件下的PAG-C6功能连接都显著，并且与疼痛强度及预期疼痛呈正相关。双重中介分析表明，在PA状态下，预期疼痛通过PAG-C6功能连接间接影响疼痛强度。这些发现突显了中脑-脊髓通路在将基于预期的安慰剂效应转化为疼痛感知强度降低过程中的关键作用，同时也强调了在理解安慰剂镇痛机制时考虑皮质-中脑-脊髓机制的重要性。

观点

先前的神经影像学研究表明，安慰剂相关的疼痛减轻是一个主动的疼痛调节过程。然而，这些研究通常没有在同一组受试者中同时结合使用脊髓和脑部的fMRI数据。我们的研究结果表明，中脑-脊髓之间的连接在基于预期的安慰剂镇痛中起着重要作用。

引言

针对慢性疼痛的长期有效治疗方法仍然难以找到。缓解这一问题的一个方法是改进现有的治疗方法。安慰剂镇痛（PA）是一种内源性机制，能够有效减轻疼痛，并被许多患者接受[1]、[2]。PA是一个复杂的现象，受到多种心理因素的影响，并由多维神经系统介导[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]。鉴于这种复杂性，目前对PA背后的神经机制以及预测安慰剂反应的个体因素的理解还较为有限。

安慰剂镇痛与经典条件反射[9]、[11]、预期[12]、[13]、焦虑[14]、[15]和乐观情绪[16]、[17]等疼痛调节过程有关。然而，元分析表明，人格因素在决定安慰剂镇痛效果方面所起的作用很小[18]。这种复杂性也在神经影像学研究中得到了体现。与最近的大规模分析[19]一致，多项研究显示，在PA状态下，包括丘脑、体感皮层、岛叶和前扣带回皮层在内的疼痛相关区域的BOLD活动降低[20]、[21]、[22]。同时，在负责认知控制和评估过程的区域（如背外侧前额叶皮层（dlPFC）、眶额皮层（OFC）和前扣带回皮层（rACC）也观察到了活动增强[21]、[22]。传入抑制以及涉及内源性阿片类物质、去甲肾上腺素和血清素释放的通路激活也被认为与这些变化有关[6]、[23]、[24]、[25]。Craggs及其同事在对慢性疼痛患者进行安慰剂镇痛的结构方程建模分析中发现，安慰剂镇痛期间疼痛相关脑区之间的区域关系发生了改变[26]。我们进一步研究了与疼痛处理和安慰剂镇痛相关的关键脑区之间的动态关系[27]、[28]。结果表明，PA与参与认知过程和下行疼痛调节的脑区（包括背外侧前额叶皮层（dlPFC）和导水管周围灰质（PAG）之间的耦合显著增强。

以往研究的一个主要局限性在于无法同时考察人类脊髓机制和脑部机制在疼痛调节中的作用。要全面理解安慰剂的机制，需要研究整个中枢神经系统（CNS）。虽然已有研究探讨了脑部[13]、[27]、[28]和脊髓功能[29]在安慰剂镇痛中的作用，但尚未明确这些CNS机制之间的相互作用。

在本研究中，我们在疼痛刺激过程中收集了颈椎脊髓和整个大脑的功能数据，以阐明脊髓和PAG在疼痛处理及安慰剂镇痛中的作用。研究假设，基于预期的安慰剂操作会导致手掌掌侧隆起处受到热刺激后，PAG和同侧背侧C6神经元的激活发生变化，从而区分安慰剂相关激活中的外周和中枢因素[26]、[30]。此外，预计在安慰剂状态下，参与者对疼痛强度的预期与实际感知到的疼痛强度之间的关系将通过dlPFC与PAG以及PAG与同侧背侧C6之间的功能连接来介导。

方法

本研究采用了重复测量设计，以探讨安慰剂镇痛背后的皮质-中脑-脊髓相互作用[26]。本研究的设计和实施过程中没有公众参与。如需获取研究数据，可向通讯作者提出合理请求。研究对象为18至65岁的健康成年人，来自佛罗里达州中北部地区，他们需完成五次研究访问：1）筛选；2）基线测量（B）

参与者特征

共有50名参与者（62%为女性）完成了全部四个实验环节。其中60%自认为是白人，28%为亚洲人，6%为黑人或非裔美国人，6%为其他种族或多种种族混合。34%的参与者自认为是西班牙裔或拉丁裔。参与者的平均年龄为22.8岁（标准差=8.03岁），教育水平为15.04年（标准差=1.92年），BDI-II量表（平均分=2.96，标准差=3.28）和STAI量表（状态分=25.8，标准差=5.00；特质分=30.34，标准差=6.54）显示其情感症状较轻。

概述

研究结果部分支持了我们的假设。正如预期的那样，PA状态下PAG和右侧背侧C6的激活程度高于基线状态（BL）。此外，PA状态下的PAG激活程度也高于安慰剂匹配状态（PM）。然而，与预期相反，安慰剂匹配状态（PM）下的右侧背侧C6激活程度反而高于PA状态。在重复基线状态（RB）下，PAG和右侧背侧C6的激活程度低于基线状态，这也出乎意料。功能连接（FC）的结果同样显示，在PA状态下，PAG-C6之间的连接尤为明显。

结论

通过分别获取全脑和脊髓的功能神经影像数据，我们的研究结果表明，基于预期的安慰剂镇痛与PAG和右侧背侧C6的激活增强有关，这支持了下行疼痛调节通路的作用。研究还发现，在安慰剂状态下，PAG-C6之间的连接介导了预期疼痛与报告的疼痛强度之间的关系。这进一步强调了……

披露

作者声明没有利益冲突。本研究得到了国家补充与综合健康中心（National Center of Complementary and Integrative Health，项目编号R01AT001424；负责人：迈克尔·罗宾逊，M. Robinson）的支持。部分研究工作在麦克奈特脑研究所（McKnight Brain Institute）的国家高磁场实验室AMRIS设施中进行，该设施得到了美国国家科学基金会合作协议（项目编号DMR-1157490）和佛罗里达州政府的支持。

作者贡献声明

杰夫·博瓦索诺（Jeff Boissoneault）：概念构建、方法设计、数据分析、原始稿撰写、审稿与编辑、可视化； 尼古拉斯·布什（Nicholas Bush）：数据分析、审稿与编辑； 帕特里克·斯特罗曼（Patrick Stroman）：概念构建、方法设计、软件开发、审稿与编辑； 罗兰·施陶德（Roland Staud）：概念构建、撰写、审稿与编辑； 迈克尔·罗宾逊（Michael Robinson）：概念构建、方法设计、数据分析、资源协调、原始稿撰写、审稿与编辑。