MAGELLAN B1和B3方案：在未经治疗的转移性非小细胞肺癌患者中，分别使用度伐卢单抗联合化疗（含或不含奥莱克鲁单抗）

《Lung Cancer》：MAGELLAN arms B1 and B3: Durvalumab plus chemotherapy with and without oleclumab in treatment-na?ve metastatic non-small-cell lung cancer

晚期非小细胞肺癌PD-L1低表达患者评估Durvalumab联合化疗±Oleclumab的安全性和疗效，结果显示B1臂ORR 36.4%，B3臂21.9%，但疗效提升不显著，未发现新安全信号。

　　在当前肺癌治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段虽然已经取得了显著进展，但针对晚期或转移性NSCLC（mNSCLC）患者，现有标准治疗方案仍存在一定的局限性。特别是在PD-L1表达水平较低的患者群体中，治疗效果往往不理想，这促使研究人员不断探索新的治疗策略。近期，一项名为MAGELLAN的I期临床试验（NCT03819465）中，研究者评估了durvalumab（一种抗PD-L1的单克隆抗体）与化疗联合使用，同时考虑是否加入oleclumab（一种抗CD73的单克隆抗体）的疗效与安全性，为这类患者提供了新的治疗思路。

PD-L1是免疫系统中的一种关键分子，它通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性，从而让肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。因此，抗PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为治疗晚期NSCLC的重要手段之一。然而，对于PD-L1表达水平低于50%的患者，这种单一治疗方式的效果并不如预期。在一些临床试验中，这类患者使用抗PD-L1药物的客观缓解率（ORR）显著低于PD-L1高表达的患者，这表明需要寻找其他可能增强治疗效果的免疫调节策略。

除了抗PD-L1药物，抗CTLA-4药物也被广泛用于增强免疫系统的抗肿瘤能力。例如，在KEYNOTE-024和KEYNOTE-189两项研究中，抗PD-L1药物与抗CTLA-4药物的联合使用显著提高了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但这些结果主要适用于PD-L1高表达的患者。此外，研究者还发现，某些免疫调节分子，如CD73，可能在肿瘤微环境中发挥重要作用。CD73是腺苷代谢通路中的关键酶之一，它通过催化腺苷三磷酸（ATP）转化为腺苷一磷酸（AMP），再进一步转化为具有免疫抑制作用的腺苷。这种机制可能在肿瘤微环境中形成免疫逃逸，从而影响抗PD-L1药物的疗效。

基于这一背景，MAGELLAN研究旨在评估durvalumab与化疗联合使用，是否能通过添加oleclumab进一步提高治疗效果。研究设计为开放标签、全球多中心的I期临床试验，分为多个队列，其中Arm B1和B3是本研究的重点。Arm B1中，患者接受化疗联合durvalumab治疗，而Arm B3则在此基础上增加了oleclumab。研究的主要目标是评估治疗的安全性与耐受性，次要目标则是通过研究者评估的客观缓解率（ORR）来衡量疗效。

在研究过程中，所有参与的患者均接受了经研究者选择的化疗方案，并且按照规定剂量接受durvalumab治疗。对于Arm B3，患者还额外接受了oleclumab。这种治疗组合的目的是通过同时阻断PD-L1/PD-1通路和CD73/腺苷通路，增强免疫系统的抗肿瘤能力。然而，研究结果表明，尽管治疗方案在安全性方面没有发现新的不良反应信号，但在疗效方面并未带来显著的改善。这提示，在PD-L1低表达的患者群体中，仅靠阻断这些免疫通路可能不足以实现预期的治疗效果。

此外，研究者还关注了不同治疗方案在实际临床中的表现。在KEYNOTE-042研究中，pembrolizumab（一种抗PD-L1的单克隆抗体）单药治疗被批准用于PD-L1表达水平低于50%的晚期NSCLC患者，但其疗效仍存在一定的局限性。相比之下，pembrolizumab与化疗联合使用在某些情况下可能带来更好的生存获益。然而，现实世界中的数据显示，使用pembrolizumab单药治疗的患者生存率显著低于临床试验中的结果，这可能与患者群体的异质性、治疗方案的适应症限制以及治疗过程中出现的其他因素有关。

为了进一步探索免疫检查点抑制剂与化疗联合使用的效果，研究者提出了多种可能的治疗组合。例如，在美国临床肿瘤学会（ASCO）的2023.3版指南中，建议使用nivolumab（抗PD-1的单克隆抗体）与ipilimumab（抗CTLA-4的单克隆抗体）联合使用，并辅以两轮化疗，以期为PD-L1低表达的患者提供更长期的生存获益。然而，这一建议仍需进一步验证，尤其是在真实临床环境中的表现。

在MAGELLAN研究中，研究者特别关注了不同治疗组合对患者生存期的影响。结果显示，尽管durvalumab与oleclumab的联合使用在某些情况下可能带来更好的疗效，但在整体疗效方面并未显著优于durvalumab单药与化疗的组合。这一发现表明，在PD-L1低表达的患者中，单纯阻断这些免疫通路可能不足以实现预期的治疗目标。因此，研究者认为，这一治疗组合在当前的疾病背景下可能缺乏进一步发展的潜力。

从临床实践的角度来看，免疫检查点抑制剂与化疗的联合使用已经逐渐成为晚期NSCLC的标准治疗方案之一。然而，对于PD-L1低表达的患者，这种联合治疗的疗效仍然存在一定的不确定性。因此，研究人员正在探索新的治疗策略，以期为这类患者提供更有效的治疗选择。例如，通过联合使用不同的免疫检查点抑制剂，或者通过调整治疗方案的剂量与给药频率，来提高治疗效果。

此外，研究者还关注了不同治疗方案对患者生活质量的影响。在某些情况下，免疫检查点抑制剂的使用可能带来一定的副作用，如免疫相关不良反应（irAEs），这可能影响患者的日常活动与整体健康状况。因此，在评估治疗方案时，除了疗效和安全性之外，还需要考虑患者的耐受性与生活质量。

总的来说，MAGELLAN研究为晚期NSCLC的治疗提供了新的思路，尤其是在PD-L1低表达的患者群体中。然而，研究结果也表明，现有的治疗方案在疗效方面仍存在一定的局限性。因此，研究人员需要进一步探索新的治疗策略，以期为这类患者提供更有效的治疗选择。同时，还需要关注不同治疗方案对患者生活质量的影响，以及如何在实际临床环境中优化治疗方案的使用。