综述：重新审视Ugi反应的进展：在合成和应用方面取得了显著突破

《Tetrahedron Letters》：Revisit the progress in the Ugi reaction: notable advances in synthesis and applications

Ugi反应近年发展综述：聚焦绿色催化（纳米/光催化）、手性催化剂促进的立体选择性合成，以及其在药物分子（抗癌/抗病毒）和复杂结构（异构体/聚环化合物）构建中的应用，提出可持续合成策略与未来研究方向。

　　

Suchandra Bhattacharjee | Sushmita Gajurel

印度莫哈利昌迪加尔大学大学研究中心

摘要

Ugi反应是一种常见的多组分反应（MCR），已成为现代合成化学的重要组成部分。近年来，通过使用替代试剂和开发新型催化剂，显著扩展了该反应的底物范围。这类反应在材料科学和药物化学等领域得到了越来越多的应用。因此，需要一篇综述文章来总结现有的研究文献，进行相对分析，并指出研究中的空白。本文主要探讨了2020年至2025年间Ugi化学领域的最新进展，重点关注反应条件的改进、底物多样性的关键创新以及其在药物化学中的应用，包括位点选择性蛋白质生物偶联和药物开发。文章特别关注可持续的合成方法，如纳米催化剂和光催化剂的应用、可见光介导的合成以及从植物提取物中合成的Ugi产物。此外，还介绍了手性催化剂在促进对映选择性Ugi反应方面的进展以及非对映异构体骨架的构建。这些进展使得Ugi反应在构建复杂分子结构（如杂环、螺环、肽模拟物、糖模拟物和功能聚合物）方面具有更大的实用性。总体而言，本文详细概述了Ugi化学的发展现状，并为其在学术和商业研究中的应用提供了未来方向。

引言

多组分反应（MCRs）是一种替代多步合成的先进方法，利用易获得的起始材料通过一锅法高效生成所需的多功能产物。MCRs的优势包括原子经济性、高产率、较短的反应时间、减少副产物、成本效益，尤其是环境友好的反应条件。此外，MCRs为制备多种新型化合物提供了有效的框架。因此，这些反应在药物化学和组合化学等研究领域受到了广泛关注，尤其是在杂环骨架的合成方面。主要的多元组分反应包括Passerini、Ugi、van Leusen、Strecker、Hantzsch和Biginelli反应。许多研究人员专注于这些反应，以最短路径制备多种重要分子[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。其中，Ugi反应在有机合成、聚合物化学和药物发现中应用最为广泛。

Ugi反应无疑是基于异氰酸酯的最重要且研究最深入的多组分反应之一，由Ivar Karl Ugi教授于1959年发现。经典的Ugi反应是一锅法四组分反应，涉及胺（2）、羧酸（4）、羰基化合物（1）和异氰酸酯（3），生成双酰胺骨架（5）（图1）。酰胺骨架是一种常见的功能基团，广泛存在于生物活性化合物[7,8]、天然产物[9]和药物[10]中（图1）。随着时间的推移，经典Ugi反应的底物被改良，衍生出了多种重要的衍生反应[11]，如Ugi-Smile[12]、Ugi-Azide[13]、Ugi-Joullie[14]和Ugi-Hydantion[15,16]。这些改进的Ugi反应为复杂化合物的合成开辟了新的途径[[17], [18], [19], [20], [21], [22]]。

Post-Ugi转化已成为近期研究的热点，因其操作简便且能将简单中间体高效转化为具有生物活性的结构多样化合物而受到重视[23,24]。在这种方法中，Ugi加合物通过 Domino型反应生成多种杂环结构。这些转化通常通过级联过程进行[[25], [26], [27]]，包括脱芳构化、环化、Michael加成和CH活化，从而成功构建杂环、螺环和多环结构，同时减少浪费、节省时间并提高原子经济性。通过Post-Ugi策略成功合成了多种生物活性化合物，例如ecteinascidin 743、抗生素(+)-furanomycin、HIV蛋白酶抑制剂MK 639和抗血吸虫病药物praziquantel[28,29]。本文将探讨Ugi反应及其衍生反应的最新进展及其在开发先进功能分子中的应用。

Ugi反应的方法学进展

近年来，Ugi产物的合成方法主要集中在绿色和可持续催化剂、可见光促进的活化、立体选择性方法以及植物提取物的应用上。以下部分总结了这些进展，重点介绍了推动Ugi合成发展的最新方法。

Ugi反应带来的结构多样性

本节强调了Ugi加合物的多样性，展示了肽模拟物、糖模拟物、杂环和螺环化合物等复杂结构的有效合成方法。同时详细解释了金属催化剂对Ugi产物的影响，说明某些转化通过金属辅助的Post-Ugi自由基环化实现目标产物。此外，还全面阐述了相关的合成方法。

Ugi反应的应用

在探讨了Ugi反应在合成新型杂环和螺环化合物方面的应用后，接下来讨论其在各个领域的广泛应用。Ugi反应在药物化学中尤为突出，尤其是在开发抗癌剂、抗病毒药物和作用于中枢神经系统的化合物方面。最新发表的文章表明，Ugi产物作为有前景的治疗剂具有潜在价值。

结论与未来展望

本文重新讨论了Ugi反应的重要性，强调了其作为构建结构多样且具有生物活性的化合物的多组分反应的地位。综述回顾了过去五年（2020–2025年）Ugi反应的研究进展，突出了其在各个领域的多功能性和应用。

CRediT作者贡献声明

Suchandra Bhattacharjee：撰写与编辑、初稿构思。Sushmita Gajurel：撰写初稿。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在撰写本文时，作者使用了Chat GPT工具来改进语言表达和可读性。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对最终发表的内容负全责。

未引用的参考文献

[42], [55]

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

SB和SG感谢印度莫哈利昌迪加尔大学提供的电子资源支持。