鼻腔息肉与哮喘的131个遗传位点揭示免疫通路与组织特异性共享机制

《Nature Communications》：131 genetic loci highlight immunological pathways and tissues in nasal polyposis and asthma

本研究针对哮喘与慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)共病机制不清的问题，通过芬兰和英国生物库的大规模基因组荟萃分析，首次系统鉴定了131个遗传位点，其中71个位点对两种疾病具有共享影响。研究发现了17个哮喘新位点、33个CRSwNP新位点，并证实了TP63错义变异与CRSwNP的特异性关联。基因集分析揭示了II型炎症、Jak-STAT信号通路和FOXP3信号通路的富集，为共病机制提供了遗传学证据，为精准治疗靶点开发指明了新方向。

　　

当我们谈论呼吸道疾病时，哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)就像一对形影不离的"难兄难弟"。临床数据显示，约50%的CRSwNP患者同时患有哮喘，这种共病关系不仅加重了患者的症状负担，还导致常规治疗效果大打折扣。尽管生物制剂的出现为治疗带来了曙光，但科学家们始终困惑于这两种疾病在分子层面上的深层联系。

长期以来，医学界观察到哮喘和CRSwNP在临床表现上存在惊人的相似性——都以II型炎症反应为特征，涉及嗜酸性粒细胞浸润和白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13等细胞因子过度表达。这种相似性提示它们可能共享某些遗传基础，但具体的共享机制和特异性因素一直是个未解之谜。解开这个谜团对于开发更精准的治疗策略至关重要。

在此背景下，由赫尔辛基大学Elmo C. Saarentaus领衔的国际研究团队在《Nature Communications》上发表了突破性研究成果。研究人员整合了芬兰FinnGen和英国生物库(UK Biobank)两大资源，对71,481例哮喘患者、9,626例CRSwNP患者和15,448例慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP)患者进行了全基因组荟萃分析，旨在系统揭示这些呼吸道疾病的共享和特异性遗传架构。

研究团队采用的主要技术方法包括：基于REGENIE软件的全基因组关联分析(GWAS)，对芬兰(377,277人)和英国(超过500,000人)人群进行多中心荟萃分析；利用贝叶斯交叉性状分析(MetABF)区分共享和疾病特异性遗传效应；通过SuSIE进行精细定位确定致病变异；采用MAGMA进行基因集和组织富集分析；使用LD评分回归评估遗传相关性和遗传度。

基因组关联分析发现131个显著位点

研究人员首先对三种表型分别进行GWAS分析，发现87个与哮喘相关的基因组显著位点，其中10个为首次报道。值得注意的是，26个哮喘位点同时也与CRSwNP显著相关，包括5q22.1(TSLP)、6p21(HLA)和9p24.1(IL33)等已知免疫相关基因区域。对于CRSwNP，研究鉴定出50个显著位点，其中33个为新颖发现。而CRSsNP仅发现5个显著位点，提示其遗传架构相对简单。

交叉性状分析揭示共享遗传结构

为解决单一表型分析可能遗漏共享信号的问题，研究人员创新性地将三种疾病患者合并为一组交叉性状队列(n=88,965)。这一策略成功识别出17个额外的显著位点，这些位点在单一疾病分析中未达到基因组显著性水平。贝叶斯分析进一步显示，其中13个位点对哮喘和CRSwNP具有共享效应，而3个位点仅影响哮喘。

精细定位发现功能性变异

通过精细定位，研究团队鉴定了17个可能直接影响蛋白质功能的非同义变异。其中最引人注目的是TP63基因上的罕见错义变异rs190865056-A，该变异显著增加CRSwNP风险(OR=1.52)，但与哮喘无关。值得注意的是，这一变异在芬兰人群中富集，同时与基底细胞癌风险相关。其他重要发现包括IL4R中的rs144651842-A对哮喘的保护性效应，以及ALOX15中的rs34210653-A对CRSwNP的保护作用。

共定位分析明确分子机制

研究人员进一步通过共定位分析将遗传信号与具体生物学机制联系起来。结果显示，哮喘和CRSwNP共享位点与特应性皮炎、自身免疫疾病显著共定位，而CRSwNP特异性位点则缺乏这种关联。在肺组织表达数量性状位点(eQTL)分析中，三个位点与基因表达显著共定位，提示它们可能通过调控基因表达影响疾病风险。

多标记分析揭示通路富集

MAGMA基因集分析确认了II型炎症通路在两种疾病中的核心作用，同时发现Jak-STAT信号通路、FOXP3信号通路和NFAT转录因子通路等免疫相关通路的显著富集。组织特异性分析显示，哮喘相关基因在脾脏、全血和EBV转化的淋巴细胞中显著富集，而肺组织富集程度相对较低，这一发现挑战了传统认知。

研究结论部分强调，这项工作首次系统揭示了哮喘和CRSwNP之间广泛的共享遗传基础，同时鉴定出疾病特异性遗传因素。共享遗传性不仅限于II型炎症通路，还涉及过敏、免疫缺陷和自身免疫等多个免疫学维度。特别重要的是，研究发现传统认为的哮喘特异性位点(如TSLP、IL33等)实际上对CRSwNP的影响更大，这为理解生物制剂对共病患者的卓越疗效提供了遗传学解释。

这项研究的深远意义在于为呼吸道共病的精准医疗奠定了遗传学基础。不仅为现有生物制剂的作用机制提供了遗传证据，还为开发新疗法指明了方向。例如TP63变异与CRSwNP的特异性关联，提示上皮细胞命运决定在鼻息肉形成中的关键作用，这可能成为未来治疗的新靶点。随着更多人群数据的积累，这些发现有望推动针对不同遗传背景患者的个性化治疗策略。