眼组学与环境暴露组学的融合：多模态眼部生物标志物在精准环境健康研究中的应用路线图

《Exposome》：Oculomics meets Exposomics: A RoadMap For Applying Multi-Modal Ocular Biomarkers In Precision Environmental Health Research

本文针对精准环境健康(PEH)研究中缺乏敏感、非侵入性生物标志物的挑战，提出将多模态眼部生物标志物（如视网膜成像和泪液分子标志物）与暴露组学整合的创新框架。研究人员系统综述了眼部生物标志物在关联环境暴露与系统健康结局中的证据，并展望了暴露组全关联研究(ExWAS)、中介分析及多模态基础模型等前沿方法的应用前景。该路线图为利用眼部这一“窗口”揭示环境-生物系统相互作用、推动PEH发展提供了重要策略，具有显著的临床转化潜力。

　　

在探索人类健康与疾病的复杂拼图中，遗传因素曾被认为是主导力量。然而，随着研究的深入，科学家们发现基因本身对疾病的贡献可能不足10%，更大的谜团隐藏在个体一生中所经历的全部环境暴露——即“暴露组”(Exposome)之中。暴露组涵盖了从空气污染、微塑料到营养状况、心理压力等所有物理、化学、生物及社会心理因素，它们共同塑造着我们的生物学特征和健康轨迹。精准环境健康(Precision Environmental Health, PEH)这一新兴领域应运而生，旨在解析暴露组与个体生物学特征之间错综复杂的相互作用，以实现更个性化的健康风险评估和干预策略。然而，一个核心挑战摆在我们面前：如何精准、无创且大规模地监测环境暴露对机体产生的生物学效应？传统的生物样本（如血液、尿液）分析虽然提供了宝贵信息，但往往成本高昂、操作复杂且具有侵入性，难以在普通人群中大规模推广应用。

正是在这一背景下，人体的一个独特器官——眼睛，吸引了研究者的目光。眼睛，尤其是视网膜，作为大脑的延伸，拥有透明的屈光介质，允许我们无创地观察其内部的微血管和神经结构。这些结构不仅反映眼部健康，更是窥探全身血管系统、神经系统乃至衰老进程的“窗口”。近年来，“眼组学”(Oculomics)的概念被提出，专门研究眼部生物标志物与系统健康之间的关系。同时，眼睛的液体成分，如泪液、房水(AH)和玻璃体(VH)，也蕴含着丰富的分子信息，能够灵敏地反映外界环境暴露和内部的生理病理反应。那么，能否将眼部生物标志物这一强大工具与暴露组学研究结合起来，为PEH开辟一条新的道路？发表在《Exposome》期刊上的这篇题为《Oculomics meets Exposomics: A RoadMap For Applying Multi-Modal Ocular Biomarkers In Precision Environmental Health Research》的论文，正是为了回答这一问题而生。它首次系统地提出了一个路线图，阐述如何利用多模态眼部生物标志物来推动精准环境健康研究的发展。

为了构建这一路线图，研究人员主要依托于对现有文献证据的系统性梳理和整合分析。他们回顾了大量利用彩色眼底照相(CFP)、光学相干断层扫描(OCT)和OCT血管成像(OCTA)等影像技术评估环境暴露（如颗粒物PM、吸烟、饮食、心理压力）与视网膜微血管参数（如中央视网膜动脉等效直径CRAE、中央视网膜静脉等效直径CRVE、视网膜神经纤维层RNFL厚度）以及系统性疾病（如高血压、糖尿病T2DM、阿尔茨海默病ADRD）关联的流行病学研究。同时，也总结了泪液、房水等 ocular fluid 中分子标志物（如炎症因子、代谢物）与环境暴露及系统健康的研究进展。在此基础上，论文前瞻性地提出了几种关键的研究策略框架：暴露组全关联研究(ExWAS)用于系统性筛查数百种环境暴露与眼部表型的关联；高维中介分析(High-dimensional Mediation Analysis)用于检验眼部生物标志物在环境暴露与健康结局之间的中介作用；以及利用多模态基础模型(Multimodal Foundation Models)整合影像、分子、临床文本和地理空间数据，以更全面地揭示环境对健康的影响机制。研究还特别关注了现有数据资源的局限性（如UK Biobank, All of Us等大型队列中眼部数据与暴露组数据的整合情况）和未来解决方案（如联邦学习Federated Learning、全球协作联盟）。

Ocular Imaging Biomarkers（眼部成像生物标志物）

研究表明，视网膜成像生物标志物与环境暴露及系统健康结局均存在密切关联。例如，长期暴露于颗粒物(PM)空气污染、吸烟等环境因素，以及经历心理社会压力，均可导致视网膜微血管的异常改变，如CRAE变窄、CRVE增宽，以及RNFL和神经节细胞内丛状层(GCIPL)的变薄。值得注意的是，这些相同的视网膜生物标志物改变也普遍存在于高血压、高脂血症(HLD)、慢性肾病(CKD)、冠心病(CHD)和ADRD等系统性疾病中。这提示视网膜变化可能是连接环境暴露与系统健康损害的共享生物学通路。此外，从眼底图像中衍生的“视网膜年龄差距”（预测的视网膜年龄与实际chronological age之差）被证明是预测全因死亡率、特定病因死亡率以及多种系统性疾病发病风险的强大生物标志物，其预测能力甚至优于某些传统衰老标志物。

Ocular Molecular Biomarkers（眼部分子生物标志物）

泪液作为与外界环境直接接触的界面，能够快速捕获空气中的污染物（如PM、挥发性有机物、微塑料MPs），并显示出暴露后炎症因子（如IL-6, IL-8, VEGF）水平的动态变化。泪液中的蛋白质组和代谢组谱改变也与ADRD、多发性硬化、T2DM等系统性疾病相关。房水和玻璃体则提供了更深层次的分子洞察，例如基于其蛋白质组学特征构建的“蛋白质组时钟”(Proteomic Clocks)能够评估眼内非再生组织的细胞衰老进程，并揭示ADRD等疾病会加速视网膜的分子衰老。

Research Prospects for Future（未来研究展望）

论文提出了三个关键的未来研究方向：1. 应用系统性的方法（如ExWAS、混合物分析Mixture Analysis）来研究暴露组对眼部生物标志物的整体影响。2. 探索眼部生物标志物作为环境暴露与系统健康结局之间的中介变量(Mediators)，利用其成本效益高、可重复性好的优势进行大规模中介分析。3. 整合多模态生物标志物（如将OCT影像特征与房水细胞因子水平关联），并利用多模态基础模型来获得更全面的机制见解，例如构建“多模态眼部衰老时钟”。

Limitations& Opportunities（局限性与机遇）

当前面临的主要挑战包括缺乏同时包含详细暴露组数据和多模态眼部成像的大规模标准化数据集，暴露组分析方法的标准化不足，以及数据隐私和算法公平性等伦理问题。解决这些挑战需要全球范围内的协作、数据收集的标准化、以及联邦学习等隐私保护技术的应用。GlobalRetFound等国际联盟的努力是朝着解决数据多样性和代表性不足问题迈出的重要一步。

综上所述，这项研究系统地论证了多模态眼部生物标志物在精准环境健康研究中的巨大潜力。眼部生物标志物因其非侵入性、可扩展性以及能够同时捕获结构和分子信号的特点，有望成为传统组学生物标志物的有力补充。通过整合ExWAS、中介分析和多模态人工智能模型等前沿方法，眼部生物标志物有望在揭示环境暴露如何影响人类健康方面发挥核心作用。尽管在数据整合、标准化和伦理方面仍存在挑战，但通过国际合作和技术创新克服这些障碍，将使眼部生物标志物成为实现早期疾病检测、靶向预防和促进健康长寿的PEH战略的基石。这项工作为未来研究绘制了清晰的路线图，标志着眼组学与环境暴露组学交叉融合的一个重要里程碑。