《Chinese Journal of Chemical Engineering》：Chromatography- and recrystallization-free synthesis of 3-(3-pyridyl)acrylic acid: One-pot approach and process intensification in continuous flow
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3-(3-吡啶基)丙烯酸的合成采用一锅 aldol 加成-水解-脱水序列，以叔丁基醋酸和3-吡啶醛为原料，通过连续流技术实现高效（总产率84%）且无需纯化步骤，最终产物经pH调节直接析出达HPLC纯度，避免了传统方法中使用有害溶剂和贵金属催化剂的问题。
郭乐涛|唐文娜|杨丽霞|杨梅|陈光文
中国科学院大连化学物理研究所，中国大连 116023
摘要
3-(3-吡啶基)丙烯酸是Chidamide及其类似物中的关键结构单元。传统的合成方法，包括Knoevenagel缩合、Horner–Wadsworth–Emmons反应和Heck偶联，都受到吡啶使用的限制，会产生含磷废物，或者依赖于昂贵的钯催化剂。本文报道了一种替代的一锅法合成3-(3-吡啶基)丙烯酸的方法，该方法通过醛醇加成-水解-脱水序列实现，起始原料为叔丁基乙酸和3-吡啶醛，无需进行色谱分离和重结晶。该流程基于淬火和相分离技术，使中间体能够直接用于后续步骤；最终产物通过简单的pH调节即可获得高达100%的高纯度（高效液相色谱法）。优化后的条件使得每一步的产率均超过90%，总产率达到84%。此外，通过连续流技术实现醛醇加成，能够以超过100克/小时的产率生产β-羟基酯中间体。
引言
Chidamide是一种选择性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），2015年获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准，用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤[1]。其结构由三个功能域组成：一个头部区域、一个连接区和一个锌结合基团（图1(a)）[2]。头部区域包含3-(3-吡啶基)丙烯酸，而连接区和锌结合基团分别来源于4-氨基甲基苯甲酸和4-氟-1,2-苯二胺。这三个构建块通过连续的酰胺化反应组装成最终的Chidamide结构（图1(b)）[3]。值得注意的是，3-(3-吡啶基)丙烯酸是Chidamide及其类似物的通用结构单元。因此，高效合成3-(3-吡啶基)丙烯酸对于提高Chidamide及其类似物的整体工艺效率、环境可持续性和成本效益至关重要。
迄今为止，3-(3-吡啶基)丙烯酸（一种α,β-不饱和羧酸）已通过多种策略合成，包括Knoevenagel缩合[4]、Horner–Wadsworth–Emmons（HWE）缩合[5],[6]以及钯催化的Heck偶联[7],[8],[9]（图2）。然而，这些方法都存在实际限制。Knoevenagel缩合是最常用的方法，其中芳香醛在吡啶中与马来酸反应，在哌啶的催化下经过连续缩合和脱羧生成α,β-不饱和羧酸。其主要缺点是依赖于吡啶这种环境有害的溶剂，吡啶既作为反应介质又作为酸结合试剂[10],[11],[12]；事实上，缺乏吡啶时脱羧步骤无法进行[12]，凸显了吡啶的不可或缺但问题重重的作用。HWE缩合通常使用氢化钠（NaH）使二乙氧基膦酰乙酸乙酯去质子化，然后与3-吡啶醛缩合生成α,β-不饱和酯中间体，随后通过水解得到3-(3-吡啶基)丙烯酸。但由于缩合反应为固液异相反应，需要柱色谱纯化酯中间体，导致反应时间延长和操作成本增加；此外，吡啶的生成以及NaH的易燃性带来显著的环境和安全风险。钯催化的Heck偶联涉及3-吡啶溴与丙烯酸酯的交叉偶联，随后对中间体进行水解。与HWE缩合类似，该方法也需要色谱纯化，并且钯催化剂价格昂贵，限制了其可扩展性和经济可行性。其他方法（如Perkin反应[13]）由于产率不佳而基本被弃用。综上所述，这些传统方法的环境危害、操作效率低下和高材料成本表明，需要一种更可持续、高效且操作简便的3-(3-吡啶基)丙烯酸合成方法。
本文报道了一种无需色谱分离和重结晶的3-(3-吡啶基)丙烯酸合成方法，通过简化的一锅三步序列实现，总产率为84%（图2）。该过程包括使用锂二异丙胺（LDA）介导的叔丁基乙酸（TBA）与3-吡啶醛的醛醇缩合，生成β-羟基酯，随后水解得到β-羟基酸，再脱水得到3-(3-吡啶基)丙烯酸。通过精心设计和优化，这些步骤可以无缝集成到单一操作序列中，每个中间体的纯度均足够高，可直接用于后续转化。最终产物通过直接沉淀从反应混合物中分离出来，纯度达到约100%（高效液相色谱法），无需重结晶。为了进一步提高可扩展性，关键的醛醇加成步骤采用连续流技术，增强了工艺的稳健性。这种操作简便且可持续的方法避免了使用有害的吡啶溶剂和产生含磷废物，为3-(3-吡啶基)丙烯酸提供了一种实用的替代合成途径。
一般程序
醛醇加成的实验装置示意图见支持信息。各步骤的一般程序示意图见图3。将0.5 mol·L–1的TBA四氢呋喃（THF）溶液在搅拌下逐滴加入到LDA-THF溶液中，以减少未反应的TBA与酯烯醇的共存。TBA-THF溶液的加入时间与3-吡啶醛-THF溶液的加入时间相同，记为。
路线选择
如图3所示，3-(3-吡啶基)丙烯酸可以通过两种不同的路线从醛1合成，这两种路线都利用了酸或酯中β-羟基的离去基团特性。路线1首先在强碱性条件下将醛1与乙酸进行醛醇加成，生成β-羟基酸3，再脱水得到产物4。尽管这种方法步骤经济高效，但需要≥2.0当量的碱，且乙酸中α-氢的酸性较弱
结论
在本研究中，我们报道了一种无需色谱分离和重结晶的3-(3-吡啶基)丙烯酸合成方法，通过一锅法的醛醇加成、水解和脱水步骤完成，无需中间体纯化。通过工艺优化和利用中间体的物理性质，实现了β-羟基酯和β-羟基酸在有机相和水相之间的选择性分离，获得了高纯度的中间体，为后续步骤提供了保障
作者贡献声明
郭乐涛：撰写——初稿、方法学设计、实验研究、数据整理、概念构思。
杨丽霞：资金筹集、概念构思。
唐文娜：方法学设计、实验研究。
陈光文：撰写——审稿与编辑、实验监督、资金筹集、概念构思。
杨梅：撰写——审稿与编辑、资金筹集、概念构思
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢国家自然科学基金（22178336, 22378381, 22578438）、大连化学物理研究所（DICP I202468）和辽宁振兴人才计划（XLYC2202039）的财政支持。
