奥格斯堡地区健康合作研究（KORA）1984-2024：四十年前瞻性队列揭示慢性病决定因素与转化医学价值

《International Journal of Epidemiology》：Cohort Profile: Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA) 1984–2024

本刊推荐德国KORA前瞻性队列研究，该研究始于1984年WHO MONICA项目，通过四期基线调查（S1-S4）纳入17602名25-74岁参与者，开展长达40年的慢性病自然史研究。利用多组学技术（基因组/表观基因组/代谢组等）与环境暴露数据，揭示了心血管疾病、2型糖尿病等非传染性疾病的新型生物标志物（如hsCRP），构建了SCORE2风险评估模型，首次发现空气污染引发系统性炎症反应的流行病学证据。研究为欧洲心血管疾病预防指南提供实证基础，建立了全球领先的KORA-gen基因平台。

　　

在慢性疾病负担日益加重的当代社会，揭示疾病发生发展的长期规律成为公共卫生领域的核心挑战。德国奥格斯堡地区健康合作研究（Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, KORA）作为欧洲持续时间最长的前瞻性人群队列之一，通过四十年的持续追踪，为理解慢性疾病的演变规律提供了珍贵的时间维度证据。这项发表于《International Journal of Epidemiology》的队列研究报告系统梳理了KORA研究从1984年至2024年的科学轨迹，展现了从单一心血管疾病监测到多疾病协同研究的范式转变。

研究起源于世界卫生组织MONICA（MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease）项目，最初聚焦于心血管疾病流行趋势监测。随着研究深入，科学问题逐步拓展至2型糖尿病、精神健康、肺部疾病和健康老龄化等多个维度。研究区域覆盖奥格斯堡市及相邻两个地区，采用两阶段整群随机抽样方法，从户籍登记系统抽取年龄25-74岁的居民作为研究对象。四期独立横断面调查（S1-S4）共纳入17,602名独特参与者，通过定期随访检查、邮寄问卷和电话访谈等方式，构建了包含丰富表型数据、生物样本和环境暴露信息的综合研究平台。

关键技术方法包括：建立标准化人群队列随访体系（基线调查S1-S4及后续F3/F4/FF4/FFF4系列随访）；构建KORA-gen多组学平台（基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组分析）；环境暴露监测（气溶胶测量站持续监测超细颗粒物）；疾病终点验证（通过医疗记录审查和死亡证明验证心肌梗死、卒中、糖尿病发病）；生物样本库建设（血清、血浆、尿液样本按标准操作程序处理并存于-80°C）。

研究结果

心血管疾病领域：KORA研究对高敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein, hsCRP）的早期研究发现，hsCRP水平升高与冠心病风险呈强正相关。近年来，研究团队参与开发了SCORE2（Systematic Coronary Risk Evaluation 2）风险评估算法，该模型已成为当前欧洲心血管疾病风险预测的核心工具，并被纳入欧洲心脏病学会临床实践指南。

糖尿病研究：S4调查首次在德国人群研究中引入口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test），发现55-74岁人群中有约40%存在糖代谢异常或糖尿病，其中半数病例未被确诊。通过血浆蛋白质组学分析，研究团队识别出多个2型糖尿病新型预测标志物。与临床合作的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）子研究系统评估了2型糖尿病的亚临床疾病负担。

环境健康效应：1985年空气污染事件分析首次提供了环境污染物引发人群系统性炎症反应的流行病学证据。通过全表观基因组关联研究（Epigenome-Wide Association Study, EWAS）发现空气污染对DNA甲基化模式的影响，近年来进一步拓展至气候变化健康效应和适应能力研究。

精神健康关联：研究证实hsCRP与抑郁情绪协同作用对心血管疾病的预测价值优于单一指标，发现心理压力通过表观遗传调控（如FKBP5基因上调）促进炎症反应和心血管风险的新机制。

健康老龄化：AGE研究（2008年启动）聚焦老年人多病共存和衰弱综合征，揭示成功老龄化的决定因素。通过表观遗传衰老时钟构建衰弱风险评分，为老年健康评估提供新工具。

肺部健康：F4调查引入肺功能检测，建立了针对高龄人群的肺活量测定和脉冲振荡测量参考值，优化了慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）的诊断标准。

多组学突破：KORA-gen平台支持了全球首个代谢物全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS），发现DNA甲基化标志物与肥胖和代谢疾病的关联，利用代谢组学数据改进心肌梗死和糖尿病风险预测。

社会决定因素：研究揭示了社会经济地位对预期寿命的影响，评估了德国疾病管理项目（German Disease Management Programs）的实施效果，为糖税等公共卫生政策提供经济学评估依据。

结论与讨论

KORA研究展示了长期人群队列研究在揭示慢性疾病复杂机制中的独特价值。通过四十年持续努力，研究实现了从单一疾病监测向多组学整合、从生物标志物识别向临床转化、从环境暴露评估向政策建议的跨越。研究建立的KORA.PASST数据共享平台（https://helmholtz-muenchen.managed-otrs.com/external）为国际科学合作提供支持，累计产出2,200余篇学术论文。尽管存在随访参与率下降等队列研究共有限制，但通过长期队列管理和先进统计方法，研究持续为慢性病预防策略和健康老龄化研究提供高级别证据。该研究范式为全球人口健康研究提供了可借鉴的模板，特别是在多组学数据整合、环境暴露评估和转化医学研究方面树立了标杆。