新型N-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺Aurora/HDAC双重抑制剂的设计与合成：用于结直肠癌的治疗

《Journal of Medicinal Chemistry》：Design and Synthesis of Novel N-(1H-pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-amine Aurora/HDAC Dual Inhibitors for Colorectal Cancer Treatment

Aurora kinase抑制剂在实体瘤治疗中的应用受限，本研究设计合成了系列双重Aurora/HDAC抑制剂，化合物6在抑制HDAC1（164 nM）和Aurora A（116 nM）的同时，展现出广谱抗增殖活性，机制涉及p-Aurora A抑制、Ac-H3促进及G2/M期细胞周期阻滞诱导凋亡，体内实验显示其生物利用度23.2%且有效抑制HCT-116人源移植瘤（TGI 71.8%），提示其在结直肠癌治疗中的开发潜力。

　　

极光激酶（Aurora kinase）抑制剂在治疗实体瘤方面显示出潜力，但由于毒性问题在临床应用中存在局限性。为克服这些挑战，我们设计并合成了一系列同时抑制极光激酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的双重抑制剂，以通过协同作用增强抗肿瘤效果并降低毒性。其中，化合物6对HDAC1（IC₅₀ = 164 nM）和极光激酶A（IC₅₀ = 116 nM）具有中等抑制活性，并且在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤细胞系中表现出显著的抗增殖作用。机制研究表明，该化合物能够抑制p-Aurora A蛋白，促进Ac-H3蛋白的结合，并通过使细胞周期停滞在G2/M期来诱导细胞凋亡。体内实验显示，化合物6具有良好的生物利用度（F = 23.2%），在HCT-116异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长（150 mg/kg/d，TGI = 71.8%），且未观察到明显的毒性。这些发现表明化合物6在结直肠癌治疗领域具有进一步开发的潜力。