新型LpxC抑制剂T-1228的工艺开发。第四部分：活性药物成分（API）合成过程中致突变杂质的控制

《Organic Process Research & Development》：Process Development of the Novel LpxC Inhibitor T-1228. Part 4: Control of Mutagenic Impurities during API Synthesis

LpxC抑制剂T-1228合成中通过ICH M7(R2)指南评估8个突变/致癌性杂质风险，前6个采用置换因子法确定选项4控制策略，后2个中羟胺按选项1控制，降解产物经体内测试确认为非突变性杂质按Q3A管理，确保了临床试验质量。

　　

在这项研究中，我们根据ICH M7(R2)指南，对新型LpxC抑制剂T-1228合成过程中涉及的实际和潜在杂质进行了风险评估。我们确定了八种需要控制的致突变/致癌杂质：苯氯、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺、2-(4-碘苯基)-2-氧乙基醋酸酯、(S-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇、异丙基甲磺酸、羟胺以及(S-4-((4-(1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-N-羟基苯甲酰胺。随后，我们使用净化因子对前六种杂质进行了风险评估，并确定ICH M7(R2)指南中的第4种控制方法是控制这些杂质的最佳方式。此外，由于(S-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇和异丙基甲磺酸是在活性药物成分（API）合成的后期阶段产生的杂质，我们获得了额外的实验数据（反应性验证、溶解度测试、添加实验和分析实验），以确认基于净化的风险评估的有效性。对于最后两种杂质，羟胺可能在最终中间体和最终生产过程中作为副产物产生；因此，我们确定ICH M7(R2)指南中的第1种控制方法是最佳策略，并制定了相应的API标准。尽管(S-4-((4-(1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)-N-羟基苯甲酰胺是API的降解产物，但根据ICH M7(R2)指南进行的体内致突变性试验结果为阴性。因此，我们根据ICH Q3A(R2)指南将其视为非致突变杂质进行管理。根据ICH M7(R2)指南对T-1228 API生产工艺中的致突变杂质进行的风险评估，可以保证该生产工艺适用于初步临床试验的质量。