IGF-1通过β-arrestin1/STAT3通路抑制NF-κB激活对急性胰腺炎的保护作用及机制研究

《Molecular and Cellular Biochemistry》：IGF-1 protects against acute pancreatitis by suppressing NF-κB activation through the β-arrestin1/STAT3 pathway

本研究聚焦于急性胰腺炎（AP）的发病机制，针对胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的保护作用展开深入探索。研究人员通过构建雨蛙素诱导的小鼠AP模型，结合β-arrestin1基因敲除（KO）动物及IGF-1R抑制剂PPP、NF-κB抑制剂Bay11708和STAT3抑制剂S3I-201等干预手段，系统阐明了IGF-1通过β-arrestin1/STAT3信号轴抑制NF-κB活化的分子通路。研究证实IGF-1治疗可显著减轻胰腺组织病理损伤、降低血清淀粉酶水平和髓过氧化物酶（MPO）活性，并调控炎症因子表达。该发现不仅揭示了IGF-1在AP中的新型保护机制，更为开发靶向β-arrestin1/STAT3通路的AP治疗策略提供了理论依据。

　　

急性胰腺炎（AP）是一种临床上常见的急腹症，近年来发病率呈现持续上升趋势。虽然轻症AP具有自限性，但重症AP伴随多器官功能衰竭，死亡率高达30%-50%，成为消化系统疾病中的危重症之一。目前认为，胰腺腺泡细胞内的酶原异常激活是AP发生的始动环节，而转录因子核因子κB（NF-κB）的早期活化在炎症级联反应的放大中扮演关键角色。尽管已有大量研究，AP的具体病理机制仍未完全阐明，寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）作为一种多效性细胞因子，在组织修复、细胞增殖与凋亡中发挥重要调节作用。既往研究提示外源性IGF-1可能对实验性AP具有保护效果，但其具体作用机制尚不明确。另一方面，β-arrestin1作为支架蛋白，不仅参与G蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导，近年来也被发现与受体酪氨酸激酶（如IGF-1R）相互作用，调控下游MAPK、PI3K/AKT等通路。课题组前期工作表明β-arrestin1在雨蛙素诱导的AP中起保护作用，但其是否参与IGF-1的抗炎效应仍属未知。

为此，研究人员在《Molecular and Cellular Biochemistry》上发表了最新成果，系统揭示了IGF-1通过β-arrestin1/STAT3通路抑制NF-κB活化，从而缓解AP的新机制。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先通过雨蛙素腹腔注射构建小鼠AP模型，并利用β-arrestin1基因敲除（KO）小鼠进行遗传学验证；通过组织病理学评分、血清淀粉酶检测和MPO活性测定评估胰腺损伤和炎症程度；采用蛋白质印迹（Western blot）、实时荧光定量PCR（Real-time PCR）和免疫组化技术分析关键信号分子表达；在体外使用大鼠胰腺腺泡细胞系AR42J，通过小干扰RNA（siRNA）敲低β-arrestin1及药物抑制STAT3、NF-κB等手段验证信号通路。

研究结果部分，首先通过时间梯度实验发现，雨蛙素刺激后胰腺组织中磷酸化IGF-1R（p-IGF-1R）表达显著上调，而β-arrestin1蛋白水平逐渐下降，伴随胰腺病理损伤加剧和炎症指标升高。

进一步药理实验表明，IGF-1R抑制剂PPP加重AP病理表现，而外源性IGF-1治疗则明显改善胰腺水肿、炎症细胞浸润和腺泡细胞坏死，降低血清淀粉酶和MPO活性，并调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等促炎因子和抗炎因子IL-10的表达。

在机制层面，Western blot结果显示IGF-1可促进β-arrestin1表达，并增强STAT3磷酸化（p-STAT3），同时抑制NF-κB关键亚基p65的磷酸化（p-p65）。而在β-arrestin1-KO小鼠中，IGF-1的保护作用几乎完全消失，且p-STAT3水平下降，p-p65活化增强，说明β-arrestin1是IGF-1调控STAT3/NF-κB通路的核心媒介。

为明确STAT3与NF-κB的上下游关系，研究者使用STAT3抑制剂S3I-201进行处理，发现抑制STAT3后p-p65水平显著回升，且IGF-1的保护效应被逆转，而β-arrestin1表达未受影响。相反，NF-κB抑制剂Bay11708虽能缓解胰腺损伤，却不改变β-arrestin1和p-STAT3的表达，提示STAT3位于NF-κB上游。

体外实验在AR42J细胞中验证了上述结论：雨蛙素处理下调β-arrestin1和p-STAT3、上调p-p65；IGF-1预处理可逆转这一趋势；β-arrestin1敲低或STAT3抑制均能废除IGF-1对p65的抑制作用，而NF-κB抑制不影响β-arrestin1/STAT3通路。

讨论部分指出，本研究首次揭示了IGF-1在AP中通过β-arrestin1介导STAT3活化，进而抑制NF-κB信号的分子通路。尽管未检测到STAT3与IGF-1R之间的直接相互作用，但实验数据支持STAT3作为β-arrestin1下游关键分子负调控NF-κB活性的生物学过程。该通路调控多种炎症因子表达，影响中性粒细胞浸润和腺泡细胞损伤，从而显著改善AP病程。

综上所述，该研究不仅阐明了IGF-1在AP中的保护机制，还提示β-arrestin1/STAT3信号轴可作为AP治疗的潜在靶点。这一发现为临床开发新型AP干预策略提供了重要的理论支持和实验依据。