利用外显子测序和分子动力学模拟对结节性硬化症2型（Tuberous Sclerosis-2）中的新型移码缺失致病变异进行特征分析

《Biochemical Genetics》：Novel Frameshift Deletion Pathogenic Variant Characterization in Tuberous Sclerosis-2 Using Exome Sequencing and Molecular Dynamics Simulation

TSC2基因新致病移码突变研究通过外显子测序和分子动力学模拟发现，c.3647_3651del突变导致GAP域缺失、蛋白稳定性降低及构象变化，为TSC诊疗提供理论依据。

　　

摘要

结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传性疾病，具有常染色体显性遗传模式，大约每6,000到10,000个活产婴儿中就有1人受到影响。该疾病由或基因的基因突变引起，其中基因突变往往在较年轻时导致更严重的症状。本研究利用外显子测序（ES）和分子动力学（MD）模拟技术，检测并研究了一种新的致病性移码缺失变异及其结构和功能后果。致病变异首先通过ES鉴定，随后通过Sanger测序和共分离分析得到确认。使用GROMACS软件进行的MD模拟研究了该变异对tuberin蛋白的结构和功能影响。在变异解释过程中遵循了美国医学遗传与基因组学学会（ACMG）的指南。我们在一名12岁男孩中发现了新的基因de novo移码缺失变异，该变异位于c.3647_3651del（p.Leu1216Profs*16）位置，这名男孩伴有皮肤病变、癫痫发作和自闭症行为。该变异发生在TSC2基因的第31个外显子上，符合ACMG指南规定的致病标准。结构建模和分子动力学模拟显示，该突变主要产生三种效应：它消除了GAP结构域，并破坏了分子内的氢键；减少了tuberin蛋白与溶剂的接触，从而导致其稳定性降低和构象运动发生变化。本研究突显了ES在TSC诊断和遗传咨询中的有效应用。我们的计算分析为理解驱动TSC病理的潜在机制提供了预测性的分子见解。这种综合方法有助于开发新的TSC治疗和管理策略。研究结果表明，这类变异可能适用于通过mTOR抑制剂等手段对mTOR通路进行调控治疗。