综述：癫痫中代谢与神经炎症的相互作用：机制与治疗前景

《Journal of Neuroinflammation》：The interplay between metabolism and neuroinflammation in epilepsy: mechanisms and therapeutic perspectives

本综述系统阐述了代谢紊乱与神经炎症在癫痫中的双向相互作用，揭示了葡萄糖、谷氨酸/GABA、色氨酸-大尿氨酸、腺苷及脂质代谢等关键通路如何通过影响神经兴奋性及免疫反应共同驱动癫痫发生发展。文章深入探讨了靶向这些通路的代谢疗法（如生酮饮食、糖酵解抑制剂等）通过调节神经炎症发挥抗癫痫作用的潜在机制，为开发难治性癫痫的新型治疗策略提供了重要见解。

　　

神经炎症在癫痫中的作用

神经炎症不仅是癫痫的结果，更是其重要的驱动因素。癫痫发作后，中枢神经系统（CNS）内的胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）被激活，释放大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）。这些炎症介质通过调节电压门控离子通道、神经递质释放及其受体耦联的离子通道，影响突触可塑性和兴奋/抑制（E/I）平衡，从而降低癫痫发作阈值，促进癫痫发生。此外，癫痫引发的神经元损伤会释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1），后者通过激活Toll样受体4（TLR4）等模式识别受体，进一步放大神经炎症反应，形成恶性循环。

细胞参与神经炎症

小胶质细胞和星形胶质细胞是神经炎症的核心调节者。在癫痫状态下，它们从静息态转变为反应态，表达标志物如转运蛋白（TSPO）。除了中枢固有的胶质细胞，外周免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞、T细胞）的浸润也是癫痫相关神经炎症的一个关键特征。例如，浸润的单核细胞可产生IL-1β，加剧血脑屏障（BBB）破坏和神经元死亡，而调节性T细胞（Tregs）则可能发挥保护作用。

神经炎症通路

HMGB1/TLR4和IL-1β/IL-1R1信号通路在癫痫中尤为关键。细胞外HMGB1通过TLR4激活核因子κB（NF-κB）信号通路，促进IL-1β等促炎因子的释放。IL-1β进而增强N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的NR2B亚基磷酸化，导致神经元内Ca²⁺过度内流，并抑制γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活同样促进IL-1β的成熟与分泌。此外，环氧化酶-2（COX-2）及其催化产生的前列腺素（PGs）也参与了癫痫相关的炎症过程。

代谢与神经炎症的相互作用

葡萄糖代谢

大脑是葡萄糖消耗的主要器官。癫痫发作导致能量需求激增，引发代谢重编程。在炎症刺激下，小胶质细胞从氧化磷酸化（OxPhos）转向有氧糖酵解，这一过程由PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α信号通路驱动。糖酵解的增加提升了NADH/NAD⁺比率，促进转录共抑制因子CtBP的二聚化，从而增强NF-κB的转录活性，加剧神经炎症。同时，小胶质细胞中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的上调可能竞争性抑制神经元GLUT3介导的葡萄糖摄取，导致神经元能量供应不足，加剧高兴奋性。

谷氨酸/GABA代谢

谷氨酸（主要兴奋性神经递质）和GABA（主要抑制性神经递质）的平衡对维持正常脑功能至关重要。星形胶质细胞通过谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环精密调控这一平衡。在癫痫中，神经炎症破坏这一循环：促炎细胞因子抑制星形胶质细胞中谷氨酰胺合成酶（GS）和兴奋性氨基酸转运体（EAATs）的表达与功能，导致细胞外谷氨酸积累。同时，HMGB1能下调谷氨酸脱羧酶67（GAD67），减少GABA合成。反之，谷氨酸兴奋毒性又可激活小胶质细胞，释放更多炎症因子，形成恶性循环。

色氨酸-大尿氨酸代谢

色氨酸（TRP）主要通过大尿氨酸通路（KP）代谢。炎症上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），促进TRP转化为大尿氨酸（KYN）。KYN可被星形胶质细胞中的大尿氨酸氨基转移酶（KAT）转化为具有神经保护作用的大尿喹啉酸（KYNA），后者是NMDAR和α7nAChR的拮抗剂。反之，KYN也可被小胶质细胞和浸润巨噬细胞代谢为具有神经毒性和NMDAR激动剂作用的喹啉酸（QA）。癫痫患者脑内常出现KYNA水平下降和QA水平升高，这种失衡导致兴奋性毒性，并进一步促进神经炎症。

腺苷代谢

腺苷是一种内源性抗惊厥分子，主要通过A1受体（A1R）和A2A受体（A2AR）发挥作用。A1R激活可抑制谷氨酸释放，发挥抗癫痫效应；而A2AR激活则可能促进兴奋性突触传递。腺苷激酶（ADK）是清除腺苷的关键酶。在癫痫中，星形胶质细胞来源的ADK表达上调，导致腺苷水平下降，神经元兴奋性增加。神经炎症可通过NLRP3/IL-1β/CREB/REST/Sp1通路促进ADK表达。另一方面，外切-5‘-核苷酸酶（CD73）催化细胞外产生腺苷，倾向于激活A2AR，后者可能促进神经炎症。

脂质代谢

脂质代谢紊乱在癫痫中也扮演重要角色。在颞叶癫痫（TLE）患者和动物模型中，发现星形胶质细胞和神经元中存在脂滴（LDs）异常积聚，形成脂质积聚的反应性星形胶质细胞（LARAs）。这种脂质积聚与A2AR上调及EAAT表达下调有关，可能促进癫痫进展。不同的脂肪酸对神经炎症影响不同：饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸（PUFAs）如花生四烯酸（ARA）具有促炎作用，而n-3 PUFAs如二十二碳六烯酸（DHA）则具有抗炎作用，可能提高癫痫发作阈值。

代谢疗法的抗神经炎症作用

靶向代谢通路为癫痫治疗提供了新思路，其作用机制部分与调节神经炎症相关。

生酮饮食（KD）与外源性酮体补充（EKS）

KD是一种高脂肪、极低碳水化合物的饮食疗法。研究表明，KD能通过抑制NF-κB信号通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平。KD还可能抑制NLRP3炎症小体活化，降低ADK表达，同时增加ATP水平，激活A1R发挥抗炎抗癫痫作用。KD产生的β-羟基丁酸（BHB）可通过表观遗传机制上调GAD1，增加GABA合成，改善E/I平衡。外源性酮体补充同样显示出通过增加腺苷和抑制NLRP3炎症小体来减轻神经炎症的潜力。

糖酵解抑制剂

2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是葡萄糖的类似物，可竞争性抑制糖酵解。2-DG在癫痫模型中显示出抗癫痫和抗神经炎症作用，其机制包括抑制小胶质细胞中NF-κB的激活、调节AMPK/mTOR/IKKβ/p65信号通路、抑制CtBP二聚化，以及抑制星形胶质细胞的炎症基因表达。

腺苷靶向治疗

抑制ADK活性或表达可增加脑内腺苷水平，不仅发挥抗惊厥作用，还能通过抑制ATP/P2X7R信号通路等机制减轻神经炎症。非选择性ADK抑制剂5-碘代结核菌素在动物模型中显示出抗癫痫效果。下调CD73表达也被探索作为抑制神经炎症的潜在策略。

脂肪酸补充

补充n-3 PUFAs（如DHA）可通过抑制NLRP3炎症小体的激活、调节小胶质细胞向抗炎的M2表型极化等方式发挥抗炎作用，从而可能有益于癫痫治疗。

结论

代谢失调与神经炎症在癫痫中存在密切的双向相互作用，共同构成一个促进癫痫发生发展和药物抵抗的恶性循环。靶向这些通路的代谢疗法，如KD、2-DG、腺苷调控剂和n-3 PUFAs等，通过调节神经炎症和神经元兴奋性，展现出治疗难治性癫痫的巨大潜力。然而，将这些发现转化为临床实践仍面临挑战，包括细胞类型特异性反应的复杂性、不同癫痫亚型的异质性以及临床试验设计的优化。未来研究需要更深入地阐明不同细胞群体和癫痫亚型中代谢-免疫相互作用的具体机制，为开发精准的代谢免疫治疗策略奠定基础。