综述：巨噬细胞：骨关节炎发病机制中的关键调控者及新兴治疗靶点

《Journal of Translational Medicine》：Macrophages: pivotal orchestrators and emerging therapeutic targets in osteoarthritis pathogenesis

本综述系统阐述了巨噬细胞在骨关节炎（OA）发病中的核心作用。文章详细探讨了巨噬细胞极化（M1/M2）的动态平衡如何通过PI3K/Akt、NF-κB、mTORC1等信号通路调控滑膜炎症与软骨基质降解，并综述了靶向巨噬细胞相关通路（如CSF1R、CEBPB）的新型药物、生物制剂及生物材料的最新研究进展，为OA的精准治疗提供了新方向。

　　

引言

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以滑膜炎、软骨退变和软骨下骨硬化为特征的慢性疾病，全球患病率超过5%，是导致功能障碍的主要原因。尽管其发病率高，但目前缺乏有效阻止疾病进展的治疗方法。关节置换术是晚期OA的主要治疗手段，但存在假体寿命有限和术后并发症等问题。近年来，免疫细胞浸润，特别是巨噬细胞，在OA炎症和结构重塑中的关键作用日益受到关注。

巨噬细胞：起源与极化

巨噬细胞根据起源可分为组织驻留巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞。组织驻留巨噬细胞源于卵黄囊的红髓样祖细胞（Erythro-Myeloid Progenitors, EMPs），并在不同组织细胞因子的影响下分化。在OA中，机械损伤可激活组织驻留巨噬细胞，并招募单核细胞来源的巨噬细胞，分泌IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，加剧滑膜炎。

巨噬细胞具有高度可塑性，其活化表型通常被概括为促炎的M1型（由TLR配体和IFN-γ诱导）和抗炎的M2型（由IL-4、IL-13诱导）。在OA进展中，M1巨噬细胞主导炎症 initiation和软骨降解，而M2巨噬细胞则在炎症消退和组织修复阶段占主导。

骨关节炎的发病机制

OA的发病机制复杂，涉及滑膜炎症、机械应力、代谢紊乱和年龄相关性退化等多因素网络。衰老是最重要的风险因素，衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）因子可招募巨噬细胞等免疫细胞，促进炎症。

巨噬细胞与骨关节炎的相互作用

临床影像学证据显示，76%的膝OA患者存在巨噬细胞活化，且活化程度与关节退变和疼痛严重程度正相关。M1/M2极化平衡在OA中至关重要。在肥胖相关的STR/Ort小鼠模型中，CD11c⁺F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞亚群扩增，通过分泌TNF-α和过表达MMP-3驱动软骨降解。巨噬细胞消融实验证实了其在软骨降解中的因果作用。

滑膜作为一个动态调节的雌激素反应微环境，雌激素受体α（ERα）的高表达与局部炎症稳态相关。肥胖相关的OA中，高脂饮食（HFD）虽不直接诱导软骨降解，但可通过驱动滑膜CD68⁺巨噬细胞向促炎表型转变，加剧创伤后软骨变性。

软骨细胞-巨噬细胞之间的串扰是OA发生发展的关键驱动因素。软骨细胞衍生的SRGN通过上调CCL3招募巨噬细胞，而S100A12则通过NF-κB通路促进M1极化。

巨噬细胞极化的分子靶点

多项研究揭示了参与OA免疫调节和巨噬细胞极化的关键分子靶点。GPM6B在OA患者滑膜成纤维细胞（FLS）和巨噬细胞样滑膜细胞中显著上调，其敲低可抑制炎症因子和MMP-3/13的表达。钙结合蛋白39（CAB39）通过激活AMPK/Sirt1通路改善软骨细胞损伤并促进M2极化。Sirtuin 6（SIRT6）的抑制会促进M1极化并抑制M2极化。原病毒整合位点2（Pim2）激酶通过激活多种代谢酶促进巨噬细胞糖酵解重编程，诱导M1极化，其抑制剂bexarotene负载的PLGA纳米颗粒在炎症性关节炎模型中显示出治疗潜力。

靶向巨噬细胞极化的OA治疗应用

新型药物疗法

天然化合物如白杨素（Chrysin）通过抑制HMGB1/RAGE/PI3K/AKT信号级联缓解神经病理性疼痛。叔丁基对苯二酚（TBHQ）通过抑制NF-κB和MAPK通路以及减少活性氧（ROS）产生减轻OA小鼠的软骨破坏。香芹醇（Carveol）通过激活NRF2/HO-1/NQO1抗氧化通路同时抑制NF-κB/MAPK促炎通路，发挥双重调节作用。

在调节巨噬细胞表型方面，青藤碱（Songorine）通过重编程细胞代谢通路，即抑制糖酵解和增强氧化磷酸化，促进M2极化。Kongensin A通过调节PI3K/AKT/NF-κB信号级联诱导巨噬细胞表型转换。高通量筛选发现二甲双胍/单甲基富马酸（DMF/MMF）系统通过将巨噬细胞从M1极化为M2表型来改善OA进展。

生物治疗与生物材料应用

生物治疗策略包括利用细胞体积微调诱导M1向M2极化，以及基于细胞外囊泡（EVs）的治疗。富含生长因子的血沉棕黄层（buffy coat）和富血小板血浆（PRP）均能支持M1向M2巨噬细胞极化，促进组织修复。人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）来源的EVs通过调节免疫反应和软骨修复相关蛋白发挥治疗作用。

生物材料方面，ROS响应的纳米制剂（如G4-TBP NPs-FN复合物）不仅能清除ROS、改善缺氧，还能促进M2极化。间充质干细胞来源的纳米囊泡（MSC-NVs）封装在明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶中，可实现治疗性囊泡的持续可控释放，减少分解代谢因子分泌，诱导M2极化。M1巨噬细胞膜伪装的PLGA纳米颗粒负载verteporfin（MVPs）可通过调节YAP1/TXNIP信号轴抑制滑膜糖酵解和M1巨噬细胞浸润，减轻糖尿病骨关节炎（DOA）进展。

手术与物理治疗

高位胫骨截骨术（HTO）除了机械矫正作用外，还能减轻滑膜炎症，促进巨噬细胞从M1向M2表型极化，改善关节内免疫微环境。踝关节置换术后的组织学分析显示，聚乙烯磨损颗粒可被CD163⁺巨噬细胞吞噬，引发异物反应，导致骨溶解。

物理治疗中，量子分子共振（QMR）技术可下调NLRP3和caspase-1蛋白表达，降低IL-18和IL-1β水平，并促进M1向M2极化。整脊手法（CM）治疗能显著减少巨噬细胞浸润，抑制促炎、纤维化和血管生成因子表达，改善软骨下骨质量和软骨完整性。

结论

巨噬细胞通过调节滑膜炎症、软骨细胞外基质丢失和软骨降解，在OA病理过程中发挥桥梁作用。虽然M1/M2极化是巨噬细胞表型研究的重要框架，但体内巨噬细胞表型是动态连续的。靶向巨噬细胞极化或相关信号通路（如CSF1R、CEBPB、Pim2等）为OA治疗提供了创新策略。未来研究需要整合多组学技术，深入剖析铁死亡、自噬、Wnt等关键信号通路之间的相互作用网络，并探索现有药物（如FK506、雷帕霉素）的协同治疗策略，以开发更有效的OA系统治疗方案。同时，研究巨噬细胞与关节周围组织（如肌肉、韧带、髌下脂肪垫）的相互作用机制，对于全面理解OA发病机制至关重要。