高植物性脂肪摄入的食物环境与注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的预防有关：一项涵盖150多个国家的全球性研究

《Frontiers in Nutrition》：Food environment with high plant-based fat supply is associated with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) protection: a global study with more than 150 countries

ADHD患病率与发病率与全球膳食脂肪供应量相关，植物基脂肪摄入增加显著降低其风险，广义加性混合模型（GAMMs）分析1990-2018年150余国数据，发现脂肪供应与ADHD负相关，且独立于总能量摄入，性别年龄无差异。

　　饮食与营养在神经疾病中的作用正逐渐受到重视。近年来的研究表明，高脂肪低碳水化合物的饮食环境可能与多发性硬化症和癫痫等疾病的发病率和患病率下降相关。这一趋势促使我们进一步探讨饮食对其他神经系统疾病的影响，尤其是注意力缺陷多动障碍（ADHD）。

ADHD是一种常见的神经发育障碍，全球范围内其患病率和死亡率持续上升，约占全球精神障碍中残疾调整生命年（DALY）的1%。ADHD在儿童中最为常见，并且存在性别差异，男性患病率高于女性。在世界范围内，ADHD对澳大利亚和北美地区的影响尤为显著。目前，ADHD的病因和病理机制尚未完全明确，但研究表明其与遗传和环境因素有关。在此背景下，饮食和营养因素成为研究的焦点，但现有研究结果尚不一致。虽然普遍认为ADHD与不健康的饮食有关，例如“西方饮食”和饱和脂肪可能加剧ADHD症状，而地中海饮食和多不饱和脂肪酸则可能改善ADHD症状。然而，大多数研究仍主要集中在特定食物或饮食对ADHD治疗的作用，忽视了宏量营养素以及营养素与更广泛的社会经济背景之间的可能相互作用。此外，此前的研究多基于小规模队列，缺乏对饮食暴露和食物环境在ADHD群体层面潜在保护作用的系统分析。鉴于ADHD的全球负担日益加重，这些全球层面的发现具有重要的研究和临床意义。

“全球食物和营养环境”涵盖了营养和食物的可及性、质量、数量、可负担性和来源，它正成为影响全球健康和疾病的重要因素。全球营养供应数据是影响人口层面饮食模式的上游决定因素，因此被视为食物和营养环境的代理指标。国家层面的营养供应数据已被证明与平均国家饮食模式相关，因此被广泛接受为食物和营养环境的代表。这为揭示食物环境如何与全球ADHD疾病负担的变化相关提供了前所未有的机会。在这一背景下，对复杂数据中线性和非线性效应的相互关联进行分析具有挑战性，需要采用多维方法。我们之前提出使用营养几何框架（NGF）广义加性混合模型（GAMMs）进行此类分析，以系统阐明不同营养因素对ADHD等健康结果的个体、加性和交互效应。

在本研究中，我们利用NGF GAMMs分析了全球范围内1990年至2018年间，宏量营养素供应与ADHD发病率和患病率之间的关系，同时区分了植物源和动物源宏量营养素的影响。我们收集了超过150个国家的ADHD数据、宏量营养素供应数据以及GDP数据，用于模型构建。ADHD数据来自全球疾病负担研究（GBD），其中ADHD被定义为一种外向型障碍，包括由于持续注意力缺失和/或过度活跃-冲动行为导致的残疾。我们使用了DSMIV-TR和ICD-10的诊断标准来确保数据的一致性。宏量营养素供应数据则来自联合国粮食及农业组织（FAO）的公司统计数据库（FAOSTAT），其中蛋白质和脂肪的供应数据（克/人/天）直接获取，并转换为能量供应值（千卡/人/天）。对于碳水化合物，其供应数据是通过从总能量供应值中减去蛋白质、脂肪和酒精的供应量来计算的。植物源和动物源营养素的比较数据则直接基于FAO的分类获取。GDP数据来自Maddison项目。

所有分析基于1990年至2018年的全球数据，首先排除了无数据记录的国家或时间点。对于某些国家和时间点组合，如果ADHD、宏量营养素供应或GDP数据缺失，则将其排除。最终分析数据涵盖超过150个国家，并使用R语言进行处理。在模型构建过程中，我们采用了GAMMs，这是一种多维回归方法，其假设与广义线性模型相似，并能够分析ADHD发病率和患病率随时间的变化趋势，以及宏量营养素供应的影响。GAMMs能够处理非线性项，通常以样条形式进行非参数平滑处理，从而提供一种灵活的方式，估计营养素与健康结果之间的非线性关联。这些非线性效应在营养研究中较为常见，随着其在健康和疾病中的作用日益显现，正逐渐受到更多关注。值得注意的是，GAMMs还能够处理一系列混杂因素，如GDP，它反映了国家层面的经济社会发展状况，可能对饮食和营养素的可获得性产生重要影响。

所有模型使用R语言中的“mgcv”包（版本1.9–1）进行构建，考虑国家作为随机效应，部分地解释了国家间环境和遗传因素的差异。模型包括多种变量（如宏量营养素供应、GDP和时间）及其不同组合，以及一个仅考虑国家随机效应的空模型。根据我们之前的研究，包含多个变量的模型考虑了个体、加性和交互效应，这有助于更全面地分析营养素与ADHD之间的复杂关系。模型的平滑度由log(n)/2定义，其中n是具有可用数据的国家和年份组合的数量。我们使用了广义线性模型中的高斯家族和对数链接函数进行建模。

模型比较使用了Akaike信息准则（AIC），选择AIC值较低的模型作为最优模型。为了检查模型是否过拟合，我们计算了潜变量尺度的组内相关系数（ICCs）。ICCs反映了国家随机效应所解释的方差比例。在比较两个模型时，如果加入更多参数导致ICCs下降，这表明这些参数有助于解释部分国家间的方差，从而证明其在模型中的重要性。

GAMMs依赖于可视化来解释平滑项，因为无法直接量化拟合效应作为效应大小。我们选择了最佳模型，并通过绘制基于相应变量（如宏量营养素供应）的预测值，以响应面热图的形式展示了营养素空间中的模型结果。在这些模型表面中，红色表示较高的值，蓝色表示较低的值。沿着黑色轮廓线，模型值保持不变，轮廓线上的数字表示参数的大小。可视化使用了R语言中的“ggplot2”、“Cairo”和“gridExtra”包进行实现。

全球年龄标准化的ADHD患病率和发病率在时间上略有下降，同时全球宏量营养素供应和GDP均呈上升趋势。这些参数之间存在相互关联，使得区分它们的具体关系变得复杂。因此，我们采用了GAMMs这一多维分析工具，以同时分析各种参数之间的潜在复杂交互效应及其与ADHD的关系。一个考虑宏量营养素供应与GDP交互效应并加入时间效应的模型被优先选择，这表明宏量营养素与社会经济状况之间存在交互作用，对ADHD的发病率和患病率产生影响。该模型的潜变量尺度ICC值低于仅考虑时间、GDP和国家随机效应的模型，这表明加入宏量营养素参数有助于解释部分国家间的差异，从而证明其在模型中的必要性。

在2018年的分析结果中，我们展示了ADHD与宏量营养素供应之间的关系，这一年是覆盖超过150个国家的较全面数据年份。蛋白质供应对ADHD的影响较小，而增加脂肪供应则与较低的ADHD发病率相关。在灵敏度测试中，我们排除了ADHD发病率最高的国家（如澳大利亚）和最低的国家（如阿联酋），并随机排除了数据集的一半国家，结果与原始分析相似，表明我们的分析具有稳健性。

进一步分析了脂肪的影响，将总脂肪分为植物源和动物源脂肪供应，并结合碳水化合物和蛋白质供应。我们展示了在不同碳水化合物和蛋白质供应水平下，植物源和动物源脂肪对ADHD发病率的影响。增加植物源脂肪供应与ADHD发病率下降相关，而动物源脂肪的影响较小。沿着紫色的等能量线，保持总能量含量不变的情况下，用植物源脂肪替代动物源脂肪与ADHD发病率下降相关。值得注意的是，不同来源的蛋白质供应中，植物源蛋白质供应与ADHD发病率上升相关。

本研究首次全面探讨了宏量营养素供应（作为食物环境的代理指标）与ADHD发病率和患病率之间的全球关联。我们的分析显示，脂肪，特别是植物源脂肪的增加与ADHD发病率和患病率的下降存在潜在的保护作用。这些发现可能为未来利用植物源脂肪进行ADHD预防和/或治疗的饮食干预提供依据。

与以往的ADHD饮食研究相比，我们的分析探索了宏量营养素供应与ADHD之间的关系，并揭示了食物环境对ADHD的潜在保护作用。通过利用前所未有的营养供应和全球流行病学数据，我们的研究在样本规模和时间跨度上超越了以往的类似研究。我们的观察结果适用于不同性别和年龄组，这进一步验证了其稳健性。此外，我们采用了先进的GAMMs方法，深入分析了不同因素（如不同宏量营养素供应）的个体、加性和交互效应。这种方法可能为未来研究食物环境提供新的方向。

尽管我们观察到了明确的模式，但这些模式是相关的，需要谨慎解读。饮食宏量营养素与ADHD之间的因果关系仍需进一步验证和阐明。此前，关于饮食宏量营养素对ADHD预防和/或治疗作用的系统研究仍然缺乏。与我们的研究结果相关的最相关饮食干预包括高脂肪低碳水化合物的生酮饮食、地中海饮食以及地中海-饮食干预延缓神经退行性疾病（MIND）饮食。这些饮食在动物模型和小规模临床队列中已被证明对ADHD有益，但并未专门研究宏量营养素及其相互作用的影响。我们的分析表明，植物源脂肪而非动物源脂肪与ADHD发病率和患病率下降相关，这与之前研究显示富含蔬菜的饮食对现有ADHD有益的结果一致。此外，Omega-3多不饱和脂肪酸，作为植物源脂肪的重要组成部分，已被报道为ADHD治疗的辅助因素。然而，仍需进一步研究以证明其潜在的因果关系，阐明其作用机制，并探讨植物源脂肪是否可能在胎儿期、婴儿早期或直接改变ADHD方面发挥预防作用。

综上所述，我们采用的多维生态分析方法，结合NGF GAMMs，揭示了营养素供应与ADHD之间的关联，特别是植物源脂肪供应与ADHD发病率和患病率下降之间的关系。这些发现可能为未来研究ADHD的因果关系以及通过饮食调整进行干预提供方向。