Erianin通过调控ERK信号通路和肠道菌群缓解脑出血后神经炎症的作用机制研究

《Langenbeck's Archives of Surgery》：Erianin is a therapeutic candidate for addressing neuroinflammation triggered by intracerebral hemorrhage

本研究针对脑出血(ICH)后神经炎症这一关键病理环节，首次系统探讨了天然产物Erianin通过抑制小胶质细胞活化、改善肠道屏障功能、调节肠道菌群组成的多靶点保护机制。研究发现Erianin能显著改善ICH小鼠神经功能缺损，其作用与抑制ERK信号通路磷酸化密切相关。该研究为ICH的药物治疗提供了新的候选化合物和理论依据。

当脑血管意外破裂导致血液涌入脑组织时，医学上称之为脑出血(ICH)。这种急症约占所有脑卒中病例的10%-20%，患者往往突然出现剧烈头痛、恶心呕吐、意识障碍等严重症状。尽管现代医学在控制血压、手术治疗等方面取得了进步，但血肿清除手术对患者神经功能恢复的改善效果有限。更令人担忧的是，血肿分解后释放的血红蛋白等成分会引发连锁反应，导致神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等继发性脑损伤。其中，神经炎症作为脑出血后的首要事件，犹如一把双刃剑：适度的炎症反应有助于清除坏死组织，但过度激活的小胶质细胞和浸润的免疫细胞会释放大量肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎性因子，反而加重脑水肿和神经元凋亡。

近年来，科学家们发现肠道与大脑之间存在着密切的双向沟通，即"肠-脑轴"。肠道微生物群的平衡状态能够通过免疫、神经内分泌等途径影响中枢神经系统的炎症反应。这为脑出血的治疗提供了新思路：能否通过调节肠道来缓解脑内炎症？来自宁波市医疗中心李惠利医院神经外科的研究团队将目光投向了一种天然化合物——Erianin。这种主要从石斛属植物中分离的联苄类化合物，此前已被报道具有抗肿瘤、抗炎等多种药理活性。然而，其在脑出血中的作用尚属未知。研究人员在《Langenbeck's Archives of Surgery》上发表的最新研究中，系统阐述了Erianin对脑出血后神经炎症的保护作用及机制。

研究团队采用胶原酶VII诱导建立小鼠脑出血模型，通过神经行为学评估、脑组织含水量测定、免疫荧光染色、蛋白质印迹(Western blot)、末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)等技术方法，其中特别注重肠道菌群16S rRNA测序和肠道屏障功能评估。实验设假手术组、脑出血模型组和Erianin治疗组，在术后不同时间点进行观察。

Erianin改善脑出血后神经功能缺损

研究结果显示，Erianin治疗显著提升了脑出血小鼠的Garcia评分，降低了转角试验中向左转的比例，改善了前肢放置功能。同时，治疗组小鼠脑组织含水量和血肿体积也明显减少，表明Erianin能够有效缓解脑水肿并促进血肿吸收。

Erianin改善长期神经功能

Morris水迷宫实验显示，Erianin治疗组小鼠寻找平台的潜伏期和游泳距离显著缩短，空间学习记忆能力得到改善。TUNEL染色结果显示，治疗组血肿周围区域TUNEL阳性神经元数量明显减少，表明Erianin能够抑制脑出血后的神经元凋亡。

Erianin抑制神经炎症

免疫荧光染色显示，脑出血后24小时，模型组小鼠血肿周围区域离子钙结合适配器分子1(Iba-1)和髓过氧化物酶(MPO)阳性细胞数显著增加，而Erianin治疗明显降低了这两种标志物的表达水平，表明小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润受到抑制。

Erianin保护肠道屏障功能

实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测发现，Erianin能够上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-4的mRNA表达水平。同时，血清FITC-葡聚糖(FD4)和脂多糖(LPS)浓度显著降低，炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平也明显下降，说明Erianin可增强肠道屏障完整性，减少内毒素血症。

Erianin调节肠道菌群组成

16S rRNA测序分析显示，Erianin治疗改变了肠道微生物群落结构。在门水平上，治疗组变形菌门(Proteobacteria)比例降低；在属水平上，窄养单胞菌属(Stenotrophomonas)在模型组显著富集，而不动杆菌属(Acinetobacter)和鞘脂菌属(Sphingobium)在治疗组中含量较高。这些变化表明Erianin能够纠正脑出血后的肠道菌群失调。

ERK信号通路介导Erianin的保护作用

Western blot结果显示，Erianin治疗显著降低了磷酸化ERK(p-ERK)、磷酸化JNK(p-JNK)和磷酸化GSK3β(p-GSK3β)的水平。当使用ERK激活剂后，Erianin的神经保护作用和肠道屏障改善作用被部分抵消，证实ERK信号通路在Erianin发挥疗效中起关键作用。

该研究的创新之处在于首次揭示了Erianin通过"脑-肠轴"双向调节机制缓解脑出血后神经炎症的作用。在脑内，Erianin直接抑制ERK信号通路，减少小胶质细胞活化；在肠道，它通过增强屏障功能、调节菌群平衡，减少内毒素入血，间接减轻神经炎症。这种多靶点作用机制为Erianin的进一步开发应用提供了理论基础，也为脑出血的治疗提供了新策略。未来研究可进一步探索Erianin的最佳治疗时间窗、剂量效应关系，以及其与其他治疗方法的联合应用潜力。