TACE-HAlC联合多纳非尼和免疫检查点抑制剂治疗BCLC C期肝癌患者（THEME研究）：一项回顾性IPTW调整的队列研究

《Frontiers in Immunology》：TACE-HAlC combined with Donafenib and immune checkpoint inhibitors for BCLC stage C HCC patients (THEME study): a retrospective IPTW-adjusted cohort study

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage C hepatocellular carcinoma (HCC) patients treated with quadruple therapy (TACE-HAIC联合多纳非尼和免疫检查点抑制剂) demonstrated significantly longer median overall survival (29.4 vs 18.0 months) and progression-free survival (16.4 vs 10.0 months), with higher objective response rate (68.4% vs 28.0%) and disease control rate (92.3% vs 63.1%), while grade ≥3 adverse events were comparable between groups.

　　在肝细胞癌（HCC）的治疗领域，BCLC（巴塞罗那临床肝癌分期系统）阶段C被认为是较为晚期的阶段，通常伴随有血管侵犯、肝外转移或肿瘤相关症状，这使得治疗选择相对有限。目前，针对BCLC阶段C HCC的标准一线治疗方案是靶向治疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）。然而，随着医学研究的不断深入，越来越多的临床试验和研究开始探索更复杂的联合治疗模式，以期进一步提升患者的生存率和治疗效果。其中，将经导管动脉化疗栓塞（TACE）与肝动脉灌注化疗（HAIC）相结合，并联合使用新型靶向药物如多纳非尼（Donafenib）和免疫检查点抑制剂，构成了所谓的“四联疗法”，即TACE-HAIC联合多纳非尼与ICIs的治疗方案。这项研究正是在这一背景下展开的，旨在评估这种四联疗法相较于传统靶向联合免疫治疗的疗效和安全性。

### 研究背景与意义

肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第三大原因，年新发病例超过80万例。其高发与多种慢性肝病密切相关，如乙型肝炎、丙型肝炎或肝硬化。BCLC分期系统作为国际上广泛认可的肝癌分期工具，为临床决策提供了重要依据。在BCLC阶段C中，由于肿瘤已经进展到较为晚期的阶段，传统的根治性手段如手术切除、肝移植或射频消融等已不再适用，因此，患者主要依赖于系统性治疗，包括靶向药物和免疫治疗。

近年来，靶向治疗药物如索拉非尼（Sorafenib）的出现，为晚期肝癌患者带来了显著的生存改善。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，特别是PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的抑制剂，靶向药物与免疫治疗的联合方案逐渐成为一线治疗的新标准。尽管如此，BCLC阶段C HCC患者的整体生存期仍然有限，亟需更有效的治疗策略。

因此，研究者开始关注局部治疗手段与系统性治疗的结合。TACE和HAIC作为传统的局部治疗方式，已经被广泛应用于中晚期肝癌患者。TACE通过将化疗药物直接注入肝动脉，结合栓塞材料阻断肿瘤血供，从而达到肿瘤坏死的目的。HAIC则通过持续肝动脉灌注，提高局部药物浓度，同时减少全身毒性。这两项技术的联合应用在一些研究中显示出良好的前景。而多纳非尼作为一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在临床试验中表现出优于索拉非尼的疗效和更安全的副作用谱。当与免疫检查点抑制剂联用时，可能形成更强大的抗肿瘤效应。然而，目前尚无明确的证据支持这种四联疗法在BCLC阶段C HCC中的有效性，因此本研究通过回顾性分析，对这一治疗方案进行了初步评估。

### 研究方法与设计

本研究在哈尔滨医科大学肿瘤医院回顾性分析了2019年至2024年间接受四联疗法或靶向联合免疫治疗的BCLC阶段C HCC患者的数据。研究共纳入195例患者，其中125例接受了TACE-HAIC联合多纳非尼与ICIs的治疗（四联疗法组），而另外70例患者则接受了靶向治疗联合免疫治疗（靶向-免疫治疗组）。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），同时评估了治疗的安全性。

为了减少治疗组之间基线特征的差异，研究者采用了稳定逆概率治疗加权（sIPTW）方法，以实现两组间的均衡。此外，研究中还使用了Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、Cox比例风险模型以及卡方检验或Fisher精确检验来评估疗效和安全性指标。这些统计方法的选择不仅确保了数据的科学性，也增强了研究结果的可信度。

### 研究结果与分析

在基线特征分析中，研究者发现四联疗法组和靶向-免疫治疗组在年龄、性别、病毒性肝炎病史、Child-Pugh评分、甲胎蛋白（AFP）水平以及肿瘤数量等方面具有可比性。然而，在肿瘤相关特征方面，两组存在显著差异。四联疗法组的肿瘤平均直径更大（100.85 mm vs. 91.54 mm），且有更高的门静脉癌栓（PVTT）发生率，而靶向-免疫治疗组则有更高的肝外转移发生率。这些差异表明，两组患者在疾病负担和临床表现上存在一定区别，因此在分析疗效和安全性时，需要特别关注这些因素对结果的影响。

在未加权分析中，四联疗法组的中位无进展生存期（mPFS）为20.53个月（95% CI: [15.4-NA]），而靶向-免疫治疗组为7.83个月（95% CI: 4.80-12.8），差异具有统计学意义（p<0.001；HR 95% CI 0.48 [0.32-0.72]）。同样，四联疗法组的中位总生存期（mOS）为42.1个月（95% CI: [25.0-NA]），而靶向-免疫治疗组为17.8个月（95% CI: 12.8-22.8），差异同样显著（p<0.001；HR 95% CI 0.53[0.34-0.85]）。此外，四联疗法组在12个月和24个月时的无进展生存率（PFS）分别为65.4%和46.5%，而靶向-免疫治疗组分别为39.7%和19.8%。在总生存率（OS）方面，四联疗法组的12个月和24个月生存率分别为79.2%和61.7%，而靶向-免疫治疗组分别为64.0%和33.6%。这些数据表明，四联疗法在多个方面均显示出优于靶向-免疫治疗组的疗效。

在应用sIPTW加权调整后，四联疗法组的ORR为68.4%，显著高于靶向-免疫治疗组的28.0%（p=0.001）。DCR也呈现出类似趋势，四联疗法组为92.3%，而靶向-免疫治疗组为63.1%（p<0.001）。这表明，四联疗法不仅在生存指标上表现更优，还在肿瘤缓解方面具有明显优势。

安全性方面，四联疗法组和靶向-免疫治疗组的任何等级不良事件（AE）发生率分别为95.2%和97.1%，两者差异不大。然而，在三级及以上不良事件（grade ≥3 AE）的发生率上，四联疗法组为40.8%，靶向-免疫治疗组为38.6%。这说明虽然四联疗法可能增加一些不良反应，但整体安全性在可接受范围内。具体而言，四联疗法组中出现的三级及以上不良事件包括总胆红素升高、血小板减少、ALT和AST升高、腹泻、体重减轻、疲劳以及皮疹等。这些不良事件虽然发生率较高，但大多可以通过精准的栓塞操作、动态调整化疗剂量以及在治疗期间密切监测和干预来控制。

值得注意的是，尽管四联疗法组的不良事件发生率略高，但没有出现新的安全信号。这表明，该治疗方案在现有基础上并未带来额外的风险，且已有的不良反应在临床管理中是可以有效应对的。此外，两组均出现了1例五级不良事件，均为突发性呕血，提示在治疗过程中需要高度重视消化道出血的风险，并在术前和术后进行密切监测。

### 研究讨论与临床意义

本研究的结果为BCLC阶段C HCC患者提供了一种新的治疗选择。在未加权分析中，四联疗法组在多个关键指标上均优于靶向-免疫治疗组，包括OS、PFS、ORR和DCR。这表明，将TACE和HAIC与多纳非尼及免疫治疗相结合，可能在提高疗效方面具有显著优势。然而，研究也指出，尽管四联疗法在疗效上表现突出，但其安全性与靶向-免疫治疗组相当，且未出现新的安全问题。

在讨论中，研究者提到，尽管TACE和HAIC的联合应用在一些研究中显示出良好的前景，但其整合仍存在争议。一些学者认为，TACE和HAIC的联合可能会增加肝脏负担，甚至影响HAIC的治疗效果。然而，另一些研究支持这种联合治疗模式，认为它能够更全面地覆盖肿瘤的血供来源，从而提高治疗的精准性和有效性。在本研究中，研究者支持TACE与HAIC的联合应用，认为这种策略能够增强局部治疗的效果，但同时也强调了其适用性的局限性。例如，并非所有BCLC阶段C HCC患者都需要接受这种联合治疗，特别是那些肿瘤负担较轻的患者，单独使用TACE或HAIC可能已经足够。此外，研究者还提到，在TACE过程中，应尽量采用超选择性导管技术，以减少对正常肝组织的损伤。同时，在HAIC过程中，应避免使用颗粒性栓塞材料，以防止药物回流至正常肝区，影响治疗效果。

此外，研究还指出，肝癌的血供可能不仅仅来源于肝动脉，还可能涉及其他血管，如肠系膜动脉、胃左动脉或膈动脉。因此，在某些情况下，TACE可能无法完全阻断肿瘤的血供，而HAIC则可以通过持续灌注的方式，覆盖更多的肿瘤供血区域。这种策略的合理性在本研究中得到了支持，特别是在门静脉癌栓（PVTT）较为常见的患者中，四联疗法显示出更好的疗效。

### 研究局限性与未来展望

尽管本研究提供了四联疗法在BCLC阶段C HCC患者中的初步证据，但其局限性也不容忽视。首先，该研究为回顾性研究，这意味着可能存在选择偏倚，即患者的选择可能受到多种因素的影响，例如治疗意愿、医生判断等，从而影响研究结果的准确性。其次，由于研究是单中心的，其结果的推广性受到一定限制，未来需要多中心研究以验证该治疗方案的普遍适用性。此外，由于研究为回顾性，两组患者在系统治疗药物的选择、剂量和使用频率方面可能存在差异，这也可能影响治疗效果的评估。

尽管存在上述局限性，本研究的结果仍具有重要的临床意义。它不仅为BCLC阶段C HCC患者提供了一种新的治疗方案，也为未来的前瞻性研究奠定了基础。研究者指出，四联疗法的疗效和安全性数据表明，该方案值得进一步探索和验证。未来的研究可以考虑在多中心环境下进行，以提高研究结果的可信度和推广性。此外，还需要进一步探讨该治疗方案在不同亚组患者中的应用效果，例如根据患者的年龄、性别、肝功能状态、肿瘤大小和转移情况等进行细分分析，以更好地指导个体化治疗策略。

### 结论与建议

综上所述，本研究显示，TACE-HAIC联合多纳非尼与免疫检查点抑制剂的四联疗法在BCLC阶段C HCC患者中展现出显著的疗效优势，包括更长的无进展生存期和总生存期，以及更高的客观缓解率和疾病控制率。尽管四联疗法组的不良事件发生率略高于靶向-免疫治疗组，但其整体安全性仍处于可接受范围内，且没有出现新的安全信号。这表明，四联疗法在提升疗效的同时，保持了相对可控的安全性。

基于本研究的结果，可以认为，对于BCLC阶段C HCC患者，尤其是在肿瘤负担较重、门静脉癌栓（PVTT）存在或有肝外转移的情况下，四联疗法可能是一种更优的选择。然而，该方案并非适用于所有患者，特别是那些肿瘤较小或肝功能较差的患者，可能需要更谨慎的评估。此外，治疗过程中需要密切监测患者的肝功能、血小板水平以及其他可能的不良反应，以确保治疗的安全性和有效性。

在未来的研究中，建议进一步开展前瞻性、多中心的临床试验，以验证四联疗法在更大样本量中的疗效和安全性。同时，还需探讨该治疗方案在不同患者亚组中的应用效果，以更好地指导临床实践。此外，随着免疫治疗和靶向治疗的不断发展，如何优化治疗组合、提高药物协同效应，将是未来研究的重要方向。最终，希望通过更多研究的积累，为BCLC阶段C HCC患者提供更加精准、高效和安全的治疗方案。