一项关于FDA不良事件报告系统（FAERS）中埃特拉西莫德相关事件的真实世界药物警戒研究

《Frontiers in Pharmacology》：A real-world pharmacovigilance study of FDA adverse event reporting system (FAERS) events for etrasimod

本研究通过分析FDA FAERS数据库中2004年Q1至2025年Q2的Etrasimod相关不良反应报告，结合ROR、PRR、BCPNN和MGPS方法进行信号检测，并与Fingolimod、Ozanimod等S1P受体调节剂进行比较。结果显示，Etrasimod最常见的不良反应为疗效不足和病情加重，强信号包括溃疡性结肠炎、粪便钙卫蛋白增加和黄斑水肿。与同类药物相比，其淋巴细胞减少信号更显著。研究证实Etrasimod的安全特性，并指出需要持续监测疗效不足和感染风险。

Etrasimod，一种新型的S1P受体调节剂，自2023年10月在美国获得批准以来，已用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）及其他免疫介导性炎症疾病。随着药物在临床实践中使用范围的扩大，对其安全性进行持续监测和评估显得尤为重要。FDA不良事件报告系统（FAERS）作为一项广泛收集药品不良反应的数据库，为评估药物在上市后的安全情况提供了宝贵的数据资源。本研究通过分析FAERS中截至2025年第二季度的报告数据，对Etrasimod的安全性进行了系统性的描述，并与现有的其他S1P受体调节剂，如Fingolimod和Ozanimod，进行了比较分析，以更全面地理解其在真实世界中的安全特性。

溃疡性结肠炎是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病，其特点是持续的黏膜炎症。当前治疗策略主要旨在缓解症状并实现黏膜愈合，然而仍有相当比例的患者未能获得有效治疗或出现疗效丧失的情况。此外，许多传统治疗方法需要长期静脉给药，这与感染或恶性肿瘤等风险相关，凸显了开发更安全、口服给药方式替代药物的必要性。S1P（鞘氨醇-1-磷酸）是一种重要的生物活性脂质介质，通过与五种不同的S1P受体（S1P1至S1P5）相互作用，调节淋巴细胞的迁移。Fingolimod作为首个S1P受体调节剂，最初用于多发性硬化症的治疗，但其对S1P2和S1P3受体的非选择性结合导致了多种安全问题，包括肺部毒性、心血管并发症、眼部疾病以及肿瘤风险。Ozanimod作为新一代S1P受体调节剂，主要选择性作用于S1P1和S1P5，已被批准用于多发性硬化症和溃疡性结肠炎的治疗。尽管Ozanimod在一定程度上改善了安全性，但仍存在首次剂量心率减慢及与食物相互作用等限制，这表明开发具有更高选择性和更好耐受性的下一代S1P受体调节剂仍有必要。

Etrasimod则通过其独特的受体选择性，仅对S1P1、S1P4和S1P5受体产生作用，对S1P3受体影响较小，且不与S1P2受体结合。这种选择性使得Etrasimod能够在抑制淋巴细胞迁移的同时，减少对其他系统的影响，从而降低不良反应的发生率。通过选择性阻断S1P1受体，Etrasimod能够将淋巴细胞滞留在淋巴组织中，减少其在体循环中的数量，从而减轻肠道炎症。这一机制使其在治疗溃疡性结肠炎方面表现出良好的疗效，同时相较于其他S1P受体调节剂，其不良反应谱更趋近于优化后的药物特性。

本研究通过FAERS数据库获取了从2004年第一季度至2025年第二季度的Etrasimod相关不良事件报告，共计967例患者，涉及2,104起不良事件。相较于此前的文献报道，这一数据集的规模更大，为全面评估Etrasimod的安全性提供了更坚实的依据。分析结果显示，最常见的不良事件包括药物无效、病情加重、头痛和眩晕，这些事件多集中于消化系统、全身性疾病以及神经系统等。此外，研究还发现了一些显著的信号，如溃疡性直肠炎、粪便中钙保护蛋白升高以及黄斑水肿等。值得注意的是，在与Fingolimod和Ozanimod的比较分析中，Etrasimod在某些不良事件方面展现出更为优越的安全性，例如淋巴细胞计数降低的信号更为温和，这可能与其对S1P3受体的相对不作用有关。

在对不良事件进行分析时，研究采用了多种统计方法，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）以及多项目伽马泊松收缩（MGPS）等算法。这些方法各有优劣，ROR和PRR基于频率分析，具有较高的敏感性，但特异性相对较低；而BCPNN和MGPS作为贝叶斯方法，能够更好地处理复杂的数据结构，但其敏感性略逊于频率方法。因此，研究中采用了多种算法的联合分析，以提高信号检测的准确性与可靠性。根据设定的阈值标准，研究共识别出46个涉及不同器官系统的阳性信号，这些信号反映了Etrasimod在真实世界使用中的安全特征。

进一步分析显示，Etrasimod在不良事件的频率和强度方面表现出一定的规律性。例如，药物无效和病情加重是最常见的不良事件，分别占总报告的较大比例，这可能与患者对药物的个体反应差异有关。此外，一些不良事件，如头痛、眩晕和疲劳，虽然在临床试验中有所报道，但在实际应用中往往被视为轻微的耐受性反应。然而，某些不良事件的信号强度较高，例如黄斑水肿，这与S1P受体调节剂的已知不良反应一致。研究还发现，Etrasimod与Fingolimod和Ozanimod相比，在某些方面表现出不同的安全特性。例如，Etrasimod在淋巴细胞计数降低方面的信号较为温和，这可能与其对S1P3受体的相对不作用有关。此外，Etrasimod的半衰期较短（约30小时），这意味着其在停药后药物浓度和淋巴细胞数量的恢复速度更快，从而降低了因治疗中断导致的疾病反弹风险。

在实际临床应用中，药物的不良事件报告不仅受到其作用机制的影响，还可能与患者的个体差异、用药环境以及报告的主观性有关。FAERS作为一种自发性报告系统，虽然能够提供广泛的不良事件数据，但也存在一定的局限性，如报告的不完整性、重复性以及可能的偏倚。因此，研究中特别强调了数据清洗的重要性，包括去重处理和排除已删除的报告，以确保数据的准确性和代表性。此外，研究还通过敏感性分析，评估了Etrasimod在不同药物角色（如主要可疑药物、次要可疑药物或伴随用药）下的不良事件报告情况，以更全面地理解其安全性。

研究结果表明，尽管Etrasimod在某些方面展现出更优的安全性，但仍需进一步关注其潜在的不良反应。例如，虽然Etrasimod在临床试验中未表现出显著的严重心血管不良事件，但在实际应用中，仍需警惕首次剂量时的心率减慢现象。此外，黄斑水肿等眼部不良事件虽然在报告中出现频率较低，但其存在仍值得关注，尤其是在长期使用的情况下。同时，Etrasimod在感染风险方面的表现与Ozanimod相似，主要表现为轻微的上呼吸道感染，如鼻咽炎和鼻窦炎，但严重的机会性感染仍较为罕见。这些结果提示，尽管Etrasimod具有较好的安全性，但其使用仍需密切监测，特别是在免疫功能较低的患者中。

此外，研究还指出，Etrasimod在某些不良事件方面的信号强度可能受到其上市时间较短的影响。由于Etrasimod仅在2023年获得批准，因此其在真实世界中的使用时间相对较短，这可能导致某些罕见或长期不良事件尚未被充分记录。因此，进一步的上市后监测和研究仍是必要的，以确保其长期安全性和有效性。研究还强调，不良事件的报告频率可能受到药物新上市或临床关注度的影响，因此需要结合其他数据来源进行综合分析，以更准确地评估其安全性。

总的来说，本研究通过对FAERS数据的深入分析，揭示了Etrasimod在上市后的不良事件特征，并与现有S1P受体调节剂进行了比较，为临床医生在选择治疗方案时提供了重要的参考信息。尽管Etrasimod在某些不良事件方面表现优于其他药物，但其安全性仍需持续关注。研究结果表明，Etrasimod的不良事件谱主要与免疫系统和心血管系统的调节有关，这些信号与该药物的作用机制高度一致，进一步验证了其安全性特征的生物学合理性。未来，随着Etrasimod在更大患者群体中的使用，更多的数据将有助于进一步明确其安全性和有效性，特别是在长期使用和特定人群中的表现。同时，针对药物不良事件的进一步研究，将有助于优化其使用策略，提高患者治疗的安全性和效果。