从机制到管理：CEREMAST对HαT与克隆性肥大细胞疾病交叉领域的见解

《Frontiers in Allergy》：From mechanism to management: CEREMAST perspectives on the intersection of HαT and clonal mast cell disorders

HαT的高患病率及其与血清tryptase水平、严重过敏反应及骨髓检查结果的相关性，影响cMCADs的诊断策略和临床管理，但致病机制及基因检测在治疗中的应用仍需研究。

　　自十年前首次被描述以来，越来越多的研究揭示了遗传性α-tryptasemia（HαT）在克隆性肥大细胞激活疾病（cMCADs）诊断与管理中的重要性。这些研究指出，HαT在cMCADs患者中具有较高的发生率，并且其引起的血清基础tryptase水平升高可能影响诊断和疾病监测。此外，HαT还与更严重的过敏反应风险有关。因此，HαT的筛查已成为cMCADs诊断过程中的一个关键环节。然而，仍有许多关键问题尚未得到解答，例如：为什么HαT在cMCADs患者中更为常见？如何在诊断过程中准确区分HαT和cMCADs？HαT的存在是否会对cMCADs的临床管理产生影响？本文旨在阐述法国国家肥大细胞疾病参考中心（CEREMAST）对HαT在临床管理中的立场和方法。

肥大细胞激活疾病（MCADs）是一类以组织中肥大细胞异常聚集或激活为特征的疾病。这些疾病可以根据是否存在克隆性证据进行分类，例如KIT基因突变、肥大细胞表面CD2、CD25和/或CD30的异常表达。非克隆性MCADs主要表现为肥大细胞激活综合征（MCAS），其诊断需要满足三个条件：（i）典型的肥大细胞激活症状，（ii）急性发作时血清tryptase水平相比基础水平升高20%以上且绝对值增加≥2 ng/mL，（iii）对肥大细胞稳定剂有显著反应。克隆性MCADs则包括一系列疾病，其中最常见的是肥大细胞增多症（mastocytosis）。根据世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC），肥大细胞增多症分为三种主要亚型：皮肤型肥大细胞增多症（CM）、肥大细胞肉瘤和系统性肥大细胞增多症（SM）。SM又分为非进展型（如惰性SM、骨髓肥大细胞增多症、隐匿性SM）和进展型（如肥大细胞白血病、侵袭性SM、与另一种血液肿瘤相关的SM，后者是进展型中最常见的亚型）。其他近期被描述的克隆性MCADs则由克隆性标志物的存在定义，而无需完全符合肥大细胞增多症的诊断标准。这些包括单克隆MCAS（MMAS）和单克隆肥大细胞具有临床意义（MMCS），其中MMAS是指同时满足MCAS标准和克隆性证据的病例，而MMCS是指在骨髓中存在克隆性肥大细胞但至少一项MCAS标准缺失的病例。

HαT是一种遗传特征，首次由Lyons等人在十年前描述。HαT是由于TPSAB1基因的α-1等位基因的重复或扩增引起的，并且与基础血清tryptase水平高于8 ng/mL相关。最初的研究仅限于几个家庭的遗传和临床特征描述，且未预料到HαT可能通过系统筛查影响临床实践。然而，后续研究表明，HαT在西方人群中高度普遍，其发生率在不同队列中为4.4%至5.6%不等，使其成为基础血清tryptase水平升高的最常见原因。尽管如此，HαT在亚洲和非洲人群中的发生率以及西方人群中不同族群的分布情况仍有待深入研究。目前，使用液滴数字PCR（ddPCR）进行TPSAB1基因分型已成为许多国家诊断HαT的常规工具，但其在诊断算法中的确切作用仍未完全明确。

HαT在非皮肤型cMCADs患者中的发生率显著高于一般人群，这一现象引发了关于HαT是否有助于更准确地检测克隆性MCADs的假设。HαT不仅与基础血清tryptase水平升高相关，还与肥大细胞激活综合征（MCAS）患者中更严重的过敏反应风险相关。因此，可以推测HαT携带者可能更容易被诊断为cMCADs，尤其是在非皮肤型cMCADs中，这些疾病的诊断通常依赖于基础血清tryptase水平和过敏反应的严重程度。然而，HαT在进展型SM（Adv-SM）患者中的发生率也较高，这表明HαT可能在某些情况下也与cMCADs的发生风险有关。尽管目前尚无明确的机制数据，但已观察到HαT阳性个体在没有克隆性MCADs的情况下也可能表现出肥大细胞数量增加和形态异常，这可能增加获得体细胞KIT突变的概率，从而促进cMCADs的发展。

HαT的存在对cMCADs患者的临床管理具有重要影响。在诊断过程中，考虑HαT状态对于解释基础血清tryptase水平至关重要。根据WHO和ICC的标准，基础血清tryptase水平高于20 ng/mL是诊断的次要标准之一，但这一阈值必须结合α-tryptase基因拷贝数进行评估。因此，我们通常使用在线计算器来判断基础血清tryptase水平是否高于预期，从而确定是否真正满足次要标准。此外，在治疗评估中，α-tryptase基因拷贝数也应被纳入考虑。在非进展型肥大细胞增多症中，治疗目标主要是控制症状和提高生活质量，而基础血清tryptase水平的变化可能反映肥大细胞负荷的减少。然而，在进展型SM中，治疗评估依赖于客观的实验室参数，因此必须根据α-tryptase基因剂量来解释基础血清tryptase水平的变化。治疗反应的评估不仅包括KIT D816V突变的变异等位基因频率（VAF），还包括基础血清tryptase水平的正常化。

在治疗管理方面，目前尚无国际指南明确建议根据HαT状态调整cMCADs患者的治疗方案。然而，已有文献支持对这些患者采取个体化的治疗策略。HαT与cMCADs的共存使患者面临更高的过敏反应风险，尤其是对蜂类毒液的过敏反应。HαT携带者更有可能发生IV级过敏反应，因此，我们建议对这类患者系统性地开具肾上腺素自动注射器，尤其是在他们可能长时间处于医疗资源有限的偏远地区时。尽管目前没有证据表明HαT状态会影响对介质靶向治疗或酪氨酸激酶抑制剂的治疗反应，但我们认为，HαT可能在某些情况下影响治疗效果，并可能在未来指导基于药物类型的个性化治疗策略。

HαT的发现为cMCADs的诊断和临床管理带来了新的复杂性。这一遗传特征的普遍性使其成为解释诊断标准和治疗反应阈值的重要因素。然而，仍然存在许多未解的问题，包括其病理生理机制、诊断策略和治疗管理。首先，HαT在cMCADs患者中的高发生率可能意味着两种非互斥的假设：HαT携带者可能因相关的生物标志物和症状而被过度诊断，或者HαT本身可能增加克隆性肥大细胞增殖的风险。这一病理生理问题不仅具有理论意义，还可能影响诊断算法的制定。因此，迫切需要进行深入研究以区分这些可能性。尽管纵向随访HαT状态的个体似乎是一个合理的选择，但由于cMCADs的低发病率，这类研究可能会面临统计上的挑战。同时，对一般人群中KIT D816V突变的普遍性进行调查，可能会提供关于HαT如何影响疾病进展的有价值的信息。

从诊断的角度来看，HαT的筛查已成为疑似cMCADs患者诊断过程中的关键步骤。在临床怀疑较低的情况下，检测HαT有助于避免不必要的侵入性检查，如骨髓穿刺和活检。然而，HαT的检测也可能导致误判，即在发现HαT后，临床医生可能会过早停止诊断流程。这在没有皮肤病变的患者中尤为相关，因为基于血液的ddPCR技术检测KIT D816V突变的敏感性仅为骨髓检测的一半左右。因此，对于同时存在HαT的cMCADs患者，必须谨慎对待，因为他们的过敏反应风险较高，且有有效的治疗方法，如长期蜂毒免疫疗法。未来，更敏感的血液筛查技术，如高灵敏度串联PCR，可能进一步提高诊断的准确性和灵敏度，同时减少对侵入性检查的需求。

从治疗的角度来看，HαT与cMCADs的共存可能使患者受益于更积极的预防措施，如系统性开具肾上腺素自动注射器。然而，目前尚无证据表明HαT状态会影响症状性或根治性治疗方案的选择。因此，我们建议在未来的临床试验中系统性地筛查HαT，包括非进展型和进展型肥大细胞增多症的亚型，因为HαT可能在某些情况下影响治疗反应，并可能在未来指导基于药物类型的个性化治疗策略。尽管如此，目前的临床管理仍主要依赖于已有的诊断标准和治疗指南，HαT的筛查和评估应作为辅助手段，而非独立决定治疗方案的依据。因此，需要在临床实践中进一步明确HαT在诊断和治疗中的具体作用，以确保患者得到最合适的管理。