慢性哌甲酯与氟西汀联合用药加剧体感及中脑边缘系统脑区神经炎症的作用机制

《Neurochemical Research》：Chronic Combined Oral Methylphenidate and Fluoxetine Increases Inflammation in Somatosensory and Mesolimbic Brain Regions

本研究针对ADHD与抑郁症共病患者常联合使用哌甲酯(MP)和氟西汀(FLX)的临床现状，通过四周期慢性给药模型，采用[3H]PK11195放射自显影技术，首次系统评估联合用药对神经炎症的影响。结果显示MP单药及MP+FLX联合用药均显著提升体感区与纹状体区小胶质细胞活化水平，提示长期用药可能通过神经炎症通路加剧神经系统损伤风险。

　　

在当今精神疾病诊疗领域，注意缺陷多动障碍（ADHD）与抑郁症的共病现象日益凸显。据统计，美国约有11.4%的儿童被确诊为ADHD，其中超过半数患者同时接受哌甲酯（MP）和氟西汀（FLX）治疗。MP作为一线ADHD治疗药物，通过阻断多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）转运体发挥疗效；而FLX作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），则通过提升突触间隙5-HT水平缓解抑郁症状。然而，这两种药物联合使用的神经生物学效应，尤其是对神经免疫系统的潜在影响，至今仍是未解之谜。

既往研究表明，MP单药治疗可诱导小胶质细胞活化，而FLX却显示出抗炎特性。这种药理作用的对立性引发重要科学问题：当两种药物共同作用于中枢神经系统时，是否会产生协同、拮抗或叠加效应？尤其值得关注的是，青少年群体正处于神经发育关键期，长期用药可能对脑免疫环境产生深远影响。为此，研究团队通过建立模拟临床给药模式的动物模型，深入探索MP与FLX单独及联合用药对神经炎症的影响。

本研究主要采用慢性自愿口服给药模型，通过双瓶八小时饮水范式给予青春期Sprague Dawley大鼠四周期药物干预。核心实验技术包括：[³H]PK11195放射自显影技术定量分析小胶质细胞活化水平，通过Trition标准品校准组织放射性浓度，并运用ImageJ软件对26个脑区进行定量分析。统计方法采用单因素方差分析（ANOVA）结合Tukey事后检验，显著性阈值设定为α=0.05。

结果

神经炎症的空间分布特征

通过系统分析26个脑区的[³H]PK11195结合水平，发现MP单药组与MP+FLX联合用药组在背侧纹状体（D CPU）、腹侧纹状体（V CPU）、面部体感区（S(Face)）和肢体体感区（S(Limbs)）出现显著结合增加。其中D CPU区域结合值增幅达统计学显著水平（F(3,90)=4.657, p=0.0045），V CPU区域同样显示显著差异（F(3,90)=3.884, p=0.0116）。这些区域与运动协调、奖赏回路及感觉整合功能密切相关。

联合用药的独特效应模式

值得注意的是，MP+FLX联合用药组并未显示出比MP单药组更强的小胶质细胞活化效应。在关键脑区如D CPU，MP组较对照组结合值提升达显著水平（p=0.0072），而MP+FLX组虽也显著高于对照组（p=0.0292），但两组间无统计学差异。这一发现颠覆了FLX可能增强MP神经炎症效应的预期，提示两种药物的相互作用可能存在复杂的剂量-效应关系。

FLX单药的中性作用

FLX单药组在所有检测脑区均未显示显著的小胶质细胞活化变化，包括海马、杏仁核等情绪调节关键脑区。这一结果与既往报道的FLX抗炎作用形成对比，可能源于实验模型的差异：本研究采用慢性给药模式而非急性应激模型，且给药途径为自愿口服而非强制注射。

讨论与意义

本研究首次揭示MP诱导的神经炎症具有明确的脑区特异性，主要累积于感觉运动整合与奖赏回路相关区域。这种空间分布特征与临床观察相符：ADHD患者常出现感觉处理功能障碍，而MP治疗可改善其触觉感知能力。然而，慢性用药导致的神经炎症可能构成双刃剑——短期可能通过调节神经可塑性改善症状，长期则可能埋下神经退行性病变隐患。

特别值得关注的是，联合用药并未产生协同放大效应，这一发现对临床实践具有重要指导意义。它提示在ADHD共病抑郁的患者中，FLX的加入可能不会额外加剧MP的神经免疫副作用。但研究者也强调，这种"中性相互作用"可能受多种因素调节，包括给药时长、剂量配比及个体发育阶段等。

研究局限性包括仅使用雄性动物模型、单笼饲养可能引入环境应激、样本量较小等。未来研究需拓展至雌性动物、探索其他SSRI药物（如维拉佐酮）的相互作用，并延长观察周期以评估神经炎症的可逆性。

该研究为精神药物联合使用的安全性评估提供了新视角，强调在追求症状改善的同时，必须关注药物对脑免疫微环境的长期影响。随着ADHD与抑郁症共病率的持续攀升，这类基础研究将为临床合理用药提供至关重要的实验依据。