综述：人工智能和机器学习辅助的生物制药制造数字化应用

《Biotechnology Progress》：Artificial intelligence and machine learning-assisted digital applications for biopharmaceutical manufacturing

人工智能和机器学习在生物制药制造中的应用日益重要，以解决单克隆抗体、细胞和基因疗法等复杂产品的生产挑战。通过优化流程、提高质量控制和合规性，AI/ML技术能够降低成本并加速药物上市。云技术和开源算法降低了实施门槛，而监管机构正在提供支持性指导。未来，AI/ML将推动行业创新，更好地满足患者需求。

　　人工智能和自动化技术正在深刻改变生物制药行业的制造流程，成为推动行业进步的关键力量。在传统小分子药物制造的基础上，生物制药（如单克隆抗体、细胞疗法和基因疗法）因其复杂的生物特性，使得制造过程面临更高的技术挑战。因此，人工智能和机器学习（AI/ML）的应用不仅是趋势，更是实现高效、经济生产不可或缺的工具。近年来，许多生物制药企业、学术研究机构以及年轻创业者已经意识到AI/ML在提高运营效率、增强过程理解、优化过程监控和提升监管合规性方面的潜力，并开始将其融入日常生产与研发活动中。

生物制药行业的快速发展得益于AI/ML技术的不断成熟。根据市场调研数据，2022-2023年间，全球制药制造业市场规模已达到5164.8亿美元，约占全球制造业总规模13.5万亿美元的3.8%。预计到2030年，这一市场将以年均7.63%的速度增长。其中，生物制药占据了重要的市场份额，包括疫苗、单克隆抗体和细胞与基因疗法等产品。特别是单克隆抗体（mAbs），其市场表现尤为突出。此外，细胞和基因疗法市场预计将在2032年达到780亿美元，年均复合增长率高达22.6%。这些数据表明，生物制药行业的未来充满希望，而AI/ML的引入将进一步推动这一进程。

然而，生物制药的复杂性也意味着传统的制造方法难以满足现代制药的需求。无论是产品质量控制、工艺优化还是成本效益，AI/ML都提供了更高效、更精准的解决方案。例如，在单克隆抗体的生产过程中，AI/ML被用于病毒清除研究、产品质量预测和实时过程监控。通过机器学习模型，研究人员能够更快地识别影响产品质量的关键参数，提高实验效率，减少不必要的资源浪费。同时，借助深度学习算法，科学家们可以实时预测和分析生产过程中的关键质量属性（CQAs），从而在问题发生前进行干预，确保最终产品的安全性和一致性。

在细胞和基因疗法领域，AI/ML同样展现出巨大的应用潜力。由于这些疗法涉及活细胞和基因材料，其制造过程需要更高的精度和稳定性。例如，流式细胞术（flow cytometry）是细胞疗法制造中的关键工具，用于分析和表征细胞产品。传统的流式细胞术数据分析依赖人工操作，容易引入主观偏差。随着AI/ML技术的发展，自动化分析工具开始出现，帮助科学家更高效地识别细胞群体、减少人工干预并提高结果的可重复性。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术结合AI/ML，为细胞产品开发提供了新的视角。通过深度学习算法，科学家能够更精准地分析细胞的基因表达模式，从而更好地理解细胞的发育阶段和功能状态，推动个性化医疗的发展。

AI/ML的应用还涉及过程分析技术（PAT），这是实现连续制造和实时监控的重要手段。PAT通过集成多种传感器和数据分析工具，使得生产过程中各个步骤的参数可以被实时捕捉和分析。例如，拉曼光谱、荧光光谱和近红外光谱等技术，能够提供丰富的数据信息，而AI/ML则帮助科学家从中提取有价值的知识。通过这些技术，研究人员能够实时监测细胞培养过程中的代谢活动，及时调整工艺参数，确保产品质量。此外，新型的折射率监测系统（如Ranger系统）结合AI/ML，可以更准确地评估细胞培养过程中的生理状态，为优化生产流程提供科学依据。

在数据处理方面，AI/ML的应用也经历了从传统方法到更高效、智能化手段的转变。过去，制药企业需要大量的人力资源和昂贵的商业软件来处理复杂的生物制药数据。如今，借助开源库（如Scikit-learn、TensorFlow和PyTorch等），研究人员可以更轻松地开发和部署机器学习模型。同时，云计算技术的普及使得数据存储和计算资源更加灵活和经济。制药企业可以利用云平台提供的存储、计算和数据分析服务，快速构建AI/ML模型，并实现跨部门的数据共享和协作。然而，数据安全和合规性仍是企业必须重视的问题，特别是在涉及患者隐私和监管要求的场景下，企业需要确保云平台符合FDA 21 CFR Part 11和欧盟GMP Annex 11等法规标准。

AI/ML不仅在数据处理和过程优化方面发挥作用，还为药物研发和制造提供了新的可能性。生成式人工智能（Generative AI）作为一种新兴技术，能够基于已有数据生成新的内容或模型。例如，大型语言模型（LLMs）如GPT、Gemini、Claude、LLaMA和Mistral等，正在被广泛应用于药物研发、文档撰写和偏差管理等领域。这些模型可以快速生成文档、总结操作流程，并为研究人员提供实时的科学文献检索支持。然而，生成式AI也存在一定的局限性，如“幻觉”现象，即模型可能生成不准确或不相关的信息。因此，在使用生成式AI进行关键任务时，必须结合专家的审核，以确保生成内容的可靠性。

在监管方面，AI/ML的应用也引发了广泛讨论。监管机构如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正在逐步制定相关指南，以确保AI/ML技术在生物制药中的合法性和安全性。FDA提出了一种基于风险的可信度评估框架，强调在模型部署和更新过程中需要进行详细的记录、验证和影响评估。此外，EMA也指出，AI/ML在生物制药制造中的应用将增加，特别是在工艺设计、规模扩大、工艺优化和实时批次放行方面。然而，监管机构普遍更倾向于可解释的模型，而非“黑箱”模型，以确保AI/ML技术的透明性和可追溯性。

AI/ML在生物制药中的广泛应用，不仅提高了生产效率和产品质量，还降低了研发和制造成本。这使得更多的企业能够进入这一领域，推动创新。同时，AI/ML的应用也促进了跨学科合作，包括生物科学、计算机科学和工程领域的专家共同参与。这种合作模式有助于开发更符合实际需求的AI/ML解决方案，从而加速生物制药的产业化进程。

对于生物制药企业而言，AI/ML的实施不仅需要技术层面的投入，还需要在组织文化和人员能力方面做出调整。这意味着企业需要培养一支具备数据科学背景的团队，或为现有员工提供相关培训。此外，企业还需要建立完善的数据管理系统，以确保数据的完整性、安全性和可追溯性。随着AI/ML技术的不断进步，其在生物制药领域的应用将更加广泛，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

综上所述，AI/ML正在成为生物制药行业的重要推动力。从数据处理到工艺优化，从药物研发到监管合规，AI/ML的应用贯穿于整个生物制药价值链。未来，随着技术的进一步成熟和监管框架的完善，AI/ML将在生物制药领域发挥更大的作用，为患者带来更多的福音。同时，它也将促进生物制药行业的创新发展，使企业在竞争中保持领先地位。