在体外受精/胞浆内单精子注射治疗过程中，全氟和多氟烷基物质与女性生殖结果之间的关联

《Reproductive Toxicology》：Associations between per- and polyfluoroalkyl substances and reproductive outcomes among women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment

本研究分析了275名接受IVF/ICSI治疗女性血浆中17种PFAS浓度与生殖指标的关系，发现6:2Cl-PFESA、8:2Cl-PFESA、PFHxS等与卵子数量、胚胎质量等呈显著负相关，混合PFAS暴露同样具有毒性效应，提示PFAS可能对女性生殖能力产生危害。

　　PFAS，即全氟和多氟烷基物质，是一类广泛存在于环境中的合成化合物。这些物质因其独特的化学性质，如防水、防油、耐高温和抗摩擦等，被广泛应用于食品包装、个人护理产品以及家用物品中。然而，PFAS因其持久性、生物累积性和潜在的毒性，成为全球关注的环境污染物之一。近年来，关于PFAS对人类生殖健康影响的研究逐渐增多，但大多数研究集中在传统PFAS，如PFOS和PFOA，而对新兴PFAS替代品的关注相对较少。本研究通过分析接受体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗的女性群体，探讨了多种PFAS暴露与生殖结果之间的关系。

### 研究背景与意义

不孕症是指一对夫妇在无避孕措施、规律性生活一年后仍未能成功怀孕的状况。根据世界卫生组织的数据，全球约有4800万对夫妇和1.86亿个体受到不孕症的影响，其中女性占比显著。在中国，育龄夫妇的不孕症患病率也达到了25%。随着辅助生殖技术（ART）的发展，如IVF和ICSI，这些技术已成为治疗不孕症的重要手段。然而，尽管中国在2016年已进行超过919,826个ART治疗周期，但临床妊娠的成功率仍低于40%，而新鲜周期移植的妊娠率仅为20%左右。这些较低的成功率表明，仍有许多可改变的因素影响着ART的效果。

环境暴露被认为是影响女性生殖功能的重要因素之一。人类的生殖过程是一个复杂且严格调控的系统，涉及卵子和精子的生成、成熟、融合、胚胎分裂和发育、囊胚形成、胚胎着床以及最终的活产。任何环节的异常都可能影响辅助生殖治疗的成功。其中，环境内分泌干扰物（EDCs）被广泛认为是导致生殖障碍的潜在原因。PFAS作为一类重要的环境污染物和内分泌干扰物，其对生殖健康的影响已成为研究热点。

### PFAS的特性与环境暴露

PFAS是一类具有长链碳骨架的合成化合物，其氢原子被部分或完全替换为氟原子，从而形成疏水的氟化链。这类物质因其化学稳定性而难以降解，导致其在环境中长期存在，并可能通过食物链进入人体。PFAS的持久性使其在水体、土壤和空气中广泛分布，进而通过饮用水、食物和空气污染途径影响人类健康。由于其独特的物理化学性质，PFAS在人体内的半衰期较长，可能对生殖系统产生深远的影响。

PFOS和PFOA是传统PFAS中最具代表性的两种物质，因其对生殖系统的潜在危害，已被国际社会禁止使用。然而，随着这些传统PFAS的逐步淘汰，新的替代品如氯化聚氟醚磺酸盐（Cl-PFESA）被广泛引入。这些新兴PFAS在一定程度上被认为比传统PFAS更安全，但其长期影响尚未完全明确。此外，由于PFAS具有多种毒性作用，其混合暴露可能对生殖健康产生更为复杂的影响。

### PFAS对生殖过程的影响

动物研究表明，PFAS暴露可能对女性的生殖功能产生负面影响。例如，PFHxA（全氟己烷磺酸）在小鼠中被发现可导致死胎和后代发育延迟。PFOA则被报道可干扰卵泡发育，影响卵子的成熟和质量，并可能导致卵子凋亡和黄体功能障碍。PFBS（全氟丁烷磺酸）则通过降低甲状腺激素水平，影响颗粒细胞和卵泡细胞中的Akt-mTOR信号通路，从而干扰卵泡发育和卵巢激素的合成。此外，F-53B（一种Cl-PFESA的商业名称）在斑马鱼中被发现可导致生殖毒性，包括降低性腺指数和卵子产量、改变性腺组织结构以及影响后代胚胎发育。

这些动物实验的结果提示，PFAS可能通过多种机制干扰女性的生殖功能。然而，关于PFAS对人类生殖影响的研究仍较为有限，且结果存在不一致性。一些研究发现，PFAS暴露与卵子质量和胚胎发育不良相关，而另一些研究则未发现显著的关联。因此，需要进一步的研究来明确PFAS对人类生殖的具体影响。

### 本研究的设计与方法

本研究纳入了2020年至2022年间在广东省东莞市某医院生殖中心接受IVF/ICSI治疗的275名女性。所有参与者均为育龄女性，年龄范围在20至38岁之间，且不孕时间不少于12个月。研究对象的入选标准包括：具有标准的医学指征接受IVF/ICSI治疗，且为首次进行新鲜胚胎移植的周期。研究者对参与者的血浆样本进行了检测，共测定了17种PFAS的浓度。

研究采用调整后的广义线性模型（GLM）进行分析，以评估不同PFAS暴露水平与生殖结果之间的关系。此外，研究还使用了分位数G计算（QGC）方法，以探讨多种PFAS混合暴露对生殖结果的综合影响。通过这些统计方法，研究者能够更准确地识别PFAS暴露与生殖结果之间的潜在关联。

### 主要研究结果

研究发现，多种PFAS暴露与女性的生殖结果存在显著的负相关。具体而言，6:2Cl-PFESA的高四分位数与2PN受精卵和2PN分裂胚胎的数量减少有关。这一结果表明，6:2Cl-PFESA可能对早期胚胎发育产生抑制作用。此外，8:2Cl-PFESA的高四分位数与受精率下降相关，提示该物质可能影响精子与卵子的结合过程。

长链PFAS（如PFUnDA、PFTrDA和PFTeDA）则与卵子数量和胚胎质量呈负相关。这些物质可能通过干扰卵子的成熟过程或影响胚胎的分裂和发育，导致生殖结果的下降。PFHxS（全氟己烷磺酸）的高浓度与高质量囊胚数量减少相关，进一步支持了PFAS对胚胎发育的潜在危害。

PFOA的高浓度与临床和生化妊娠的成功率下降相关，表明该物质可能对整个生殖过程产生负面影响。值得注意的是，QGC分析显示，混合PFAS暴露与卵子提取数量、成熟卵子数量、2PN受精卵、2PN分裂胚胎、高质量胚胎、高质量囊胚以及囊胚形成的数量均呈负相关。这一发现强调了PFAS混合暴露可能比单一暴露对生殖健康的影响更为显著。

### 研究的意义与启示

本研究的结果表明，PFAS暴露可能对女性的生殖功能产生多方面的负面影响。无论是传统PFAS还是新兴替代品，它们都可能通过干扰卵子的生成、成熟、受精以及胚胎的发育，降低辅助生殖治疗的成功率。此外，PFAS的混合暴露可能进一步加剧这种影响，提示在评估PFAS对生殖健康的影响时，应考虑其复合暴露模式。

研究还指出，尽管PFAS已被全球范围内的禁令限制使用，但其替代品仍然广泛存在，并可能在环境中持续积累。因此，对这些新兴PFAS的健康影响仍需进一步研究。特别是，目前的研究多采用传统的多变量回归模型来评估单一PFAS的毒性，而忽视了混合暴露的潜在影响。本研究通过引入QGC方法，弥补了这一不足，为未来的研究提供了新的思路。

### 未来研究方向

鉴于PFAS对生殖健康的潜在危害，未来的研究应重点关注以下方面：首先，需要进一步探讨不同PFAS替代品对生殖功能的具体影响，特别是其对胚胎发育和妊娠结局的作用。其次，应加强混合暴露的研究，以更全面地评估PFAS对生殖系统的综合影响。此外，研究还应关注PFAS暴露的长期效应，以及其与其他环境因素的相互作用。

在临床实践中，医生和研究人员应加强对PFAS暴露的监测，特别是在接受辅助生殖治疗的女性中。通过了解PFAS暴露水平与生殖结果之间的关系，可以为制定更有效的辅助生殖策略提供依据。同时，政策制定者也应重视PFAS的环境管理，推动其替代品的进一步研发和应用，以减少对人类健康的潜在威胁。

### 结论

综上所述，本研究发现，PFAS暴露与接受IVF/ICSI治疗的女性群体的生殖结果存在显著的负相关。无论是传统PFAS还是新兴替代品，它们都可能通过干扰卵子的生成、成熟、受精以及胚胎的发育，降低辅助生殖治疗的成功率。此外，混合PFAS暴露可能对生殖健康产生更复杂的影响，提示在评估PFAS的健康风险时，应考虑其复合暴露模式。研究结果强调了PFAS对生殖健康的潜在危害，并呼吁进一步的研究以明确其对人类生育能力的具体影响。同时，也提示在辅助生殖治疗过程中，应关注患者的环境暴露情况，以优化治疗方案并提高成功率。