p,p’-二氯二苯二氯乙烯（p,p’-DDE）在人体微血管中的抗血管生成作用

《Toxicology in Vitro》：Anti-angiogenic effects of p,p’-Dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) in the human microvasculature

p,p’-DDE抑制肥胖患者脂肪垫微血管生成并通过FGF2信号通路介导，外源性补充FGF2可逆转其效应，为环境污染物致心血管损伤机制提供新证据。

　　本研究聚焦于一种名为p,p’-二氯二苯基二氯乙烯（p,p’-DDE）的化合物，它作为合成有机氯农药p,p’-二氯二苯基三氯乙烷（p,p’-DDT）的主要代谢产物，长期以来在环境和健康领域引起了广泛关注。p,p’-DDE具有较强的生物蓄积性，能在人体内长期残留，并与多种不良健康效应相关，包括内分泌紊乱和癌症。尽管已有大量流行病学研究指出p,p’-DDE可能与心血管疾病存在关联，但其具体作用机制尚不明确。因此，本研究旨在探讨p,p’-DDE对人类微血管生成功能的影响。

研究团队收集了80名接受择期减重手术的成年人的血液样本（采集时间为2006年至2021年），以及18名同一批受试者的皮下脂肪组织样本（采集时间为2024年至2025年）。通过对这些样本的分析，研究者发现p,p’-DDE在人体血液中的浓度显著高于其母体化合物p,p’-DDD和p,p’-DDT。这一发现表明，p,p’-DDE是p,p’-DDT在人体内代谢后的主要稳定产物，具有更长的生物半衰期和更高的生物蓄积性。此外，p,p’-DDE因其高脂溶性（log Kow=6.91）而容易在脂肪组织中沉积，这进一步增强了其对身体潜在的长期影响。

在实验中，研究者采用体外模型，对p,p’-DDE对脂肪垫组织微血管生成能力的影响进行了评估。结果显示，p,p’-DDE的暴露显著抑制了脂肪组织中的微血管生成能力，并在剂量依赖性方式下降低了人主动脉内皮细胞（HAECs）中成纤维细胞生长因子2（FGF2）的基因表达水平。更值得注意的是，当通过外源性重组FGF2补充治疗时，这种由p,p’-DDE引起的微血管生成障碍得到了显著改善。这一发现为p,p’-DDE可能通过抑制FGF2表达而干扰人类微血管生成过程提供了直接证据。

从环境角度来看，p,p’-DDE属于持久性有机污染物（POPs）的一种，其在环境中具有极强的稳定性，能够在土壤、水体和生物体内长期残留。由于其高脂溶性，p,p’-DDE容易在脂肪组织中积累，这使得它在人体内的浓度远高于其他代谢产物。因此，研究者认为，p,p’-DDE可能通过多种途径影响心血管健康，包括直接干扰血管生成过程，进而影响组织修复和再生能力。此外，p,p’-DDE还可能通过改变血管张力和微循环功能，间接影响心血管系统的整体稳定性。

在临床研究方面，p,p’-DDE与多种心血管疾病风险因素存在显著关联。例如，流行病学研究发现，p,p’-DDE水平与体重指数（BMI）、血糖参数和脂蛋白水平之间存在相关性。这些结果表明，p,p’-DDE可能通过影响脂肪代谢、胰岛素分泌和血压调节等机制，增加心血管疾病的发生风险。同时，实验研究表明，p,p’-DDE的暴露可能导致脂肪组织中血管生成能力的下降，这可能会进一步影响心脏和血管系统的功能，尤其是在发生缺血性损伤的情况下，如冠状动脉疾病、外周动脉疾病和中风等。

尽管已有研究表明p,p’-DDE与心血管疾病存在潜在联系，但并非所有研究都得出了相同的结论。例如，美国国家健康与营养调查（NHANES）数据的分析并未发现p,p’-DDE水平与心血管死亡风险之间存在显著关联。这可能与研究对象的差异、暴露水平的不同或检测方法的限制有关。因此，进一步的研究需要更全面地评估p,p’-DDE对心血管系统的影响，包括其在不同人群中的作用机制和潜在的临床意义。

本研究的创新之处在于，它首次在人体中通过体外实验验证了p,p’-DDE对血管生成的抑制作用，并明确了其作用机制为FGF2表达的下调。这一发现不仅有助于理解p,p’-DDE对心血管系统的潜在影响，也为未来的环境健康研究提供了新的方向。此外，研究结果还表明，通过补充FGF2可以部分逆转p,p’-DDE的抗血管生成效应，这为未来的治疗策略提供了可能的依据。

从研究方法的角度来看，本研究采用了多方面的分析手段，包括化学分析、血管生成实验和分子生物学技术。通过对血液样本的气相色谱-质谱联用（GC–MS）分析，研究者能够准确地测定p,p’-DDT及其代谢产物的浓度。此外，通过体外实验评估脂肪组织的血管生成能力，研究者能够直接观察p,p’-DDE对微血管功能的影响。同时，通过对HAECs的转录组分析，研究者能够进一步探讨p,p’-DDE对血管生成相关基因表达的影响，从而揭示其潜在的分子机制。

研究结果还表明，p,p’-DDE的暴露可能在多个层面影响心血管健康。首先，它可能通过抑制血管生成能力，影响组织修复和再生，进而增加缺血性损伤的风险。其次，它可能通过改变血管张力和微循环功能，影响心血管系统的整体稳定性。此外，p,p’-DDE还可能通过干扰内分泌系统，影响激素水平，从而间接影响心血管功能。因此，p,p’-DDE可能在多种机制下对心血管健康产生负面影响。

在实际应用中，本研究的结果可能对环境健康政策的制定和心血管疾病的预防具有重要意义。由于p,p’-DDE仍然广泛存在于环境中，并且在人体内具有较高的浓度，因此需要加强对该化合物的监测和管理。此外，研究结果还表明，FGF2可能在心血管疾病的预防和治疗中具有重要作用，因此未来的研究可以进一步探讨FGF2在心血管系统中的作用机制，并探索其作为治疗靶点的可能性。

本研究的局限性在于，样本量相对较小，且研究对象主要为接受减重手术的成年人，这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，研究中使用的体外模型可能无法完全模拟体内复杂的生理环境，因此需要进一步在体内实验中验证这些发现。同时，研究中未涉及长期暴露对心血管系统的影响，未来的研究可以考虑更长时间段的暴露情况，以更全面地评估p,p’-DDE的潜在健康效应。

综上所述，本研究提供了关于p,p’-DDE对人类微血管生成功能影响的重要证据，表明其可能通过抑制FGF2表达而干扰血管生成过程，进而影响心血管健康。这一发现不仅有助于理解环境污染物对健康的影响机制，也为未来的环境健康研究和心血管疾病的预防提供了新的思路。同时，研究结果还表明，通过补充FGF2可以部分逆转p,p’-DDE的抗血管生成效应，这为未来的治疗策略提供了可能的依据。因此，进一步的研究需要在更大规模的样本和更广泛的环境中验证这些发现，以更全面地评估p,p’-DDE对人类健康的潜在影响。