瑞典肥厚型心肌病队列的基因型-表型关联与临床预后研究

《Scientific Reports》：Genetic determinants of the phenotype in a Swedish cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy

【编辑推荐】本研究针对肥厚型心肌病(HCM)的基因型-表型关联不明确问题，对瑞典东南部地区225例HCM患者进行回顾性队列分析。研究发现38%患者携带致病/可能致病(P/LP)变异，主要集中于MYBPC3(57%)和MYH7(34%)基因；基因阳性(G+)患者表现为更早发病年龄(41±16.3岁，p=0.01)、更高猝死风险(SCD，p=0.045)和更显著室壁厚度(22±5mm，p=0.03)，但基因阴性(G-)患者同样面临不良事件风险，强调基因状态不应作为唯一预后指标。

　　

肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM)作为最常见的遗传性心肌病，以其复杂多样的临床表现和遗传背景一直挑战着临床医生的诊断与治疗策略。这种以不明原因左心室肥厚为特征的心脏疾病，不仅存在显著的表型异质性——从无症状到心力衰竭、心律失常甚至猝死，其遗传基础更是涉及多个 sarcomere 基因的1500多种变异。然而，基因检测的临床价值在预后判断方面仍存争议，特别是在不同人群中基因突变携带率存在较大差异(30%-72%)的情况下。瑞典作为北欧国家，其HCM人群的遗传特征和临床特点尚未得到系统研究，特别是东南部地区缺乏大规模遗传学研究数据，这促使研究人员开展了此项迄今最大规模的瑞典HCM基因型-表型关联分析。

为深入探索瑞典HCM患者的遗传背景与临床特征之间的联系，研究人员回顾性分析了2010年至2021年间瑞典东南部医疗区的225例无亲缘关系的HCM先证者。这些患者通过国际疾病分类第十版(ICD-10)编码I42.1(梗阻性HCM)和I42.2(其他HCM)识别，并严格排除了继发性左室肥厚因素，如高血压性心脏病、淀粉样变性等。研究团队收集了详细的临床资料、影像学参数和基因检测结果，采用符合美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南的变异分类标准，重点比较了基因阳性(G+)与基因阴性(G-)患者的临床特征差异。

研究采用的主要技术方法包括：回顾性队列研究设计，纳入225例经严格表型确认的HCM先证者；基因检测采用随时间演进的心肌病基因panel(2018年前为靶向测序，覆盖43个基因；2018年后为外显子组测序虚拟panel)；变异解读遵循ACMG指南，并参考ClinGen专家小组的基因特异性规范；统计分析使用SPSS 27软件，采用t检验、卡方检验和Kaplan-Meier生存分析比较组间差异。

基线 demographic、临床和影像学特征

研究队列平均诊断年龄为46±15.5岁，男性占67.6%，且男性诊断年龄显著早于女性(43.8±14.5岁 vs 51.4±16.37岁，p<0.001)。不对称空间隔肥厚是最常见表型，心尖肥厚型占22.2%。平均最大左室壁厚度(MLVWT)为20.7±4.4mm，5%患者存在高危重度肥厚(≥30mm)。48%患者存在静息或诱发左室流出道梗阻(LVOTO)。心脏磁共振(CMR)显示82%患者存在晚期钆增强(LGE)，提示心肌纤维化普遍存在。

基因检测结果

172例(76.4%)患者接受了基因检测，其中65例(38%)为基因阳性(G+)，主要致病基因为MYBPC3(37例，57%)和MYH7(22例，34%)。值得注意的是，MYBPC3 c.2490dup变异在10例先证者中检测到，提示可能为瑞典人群中的 founder 变异。74例(43%)为基因阴性(G-)，33例(19%)仅携带意义不明确变异(VUS)，后者未纳入比较分析。

基因型与表型关联

基因阳性患者表现出独特的临床特征：诊断年龄更轻(41±16.3岁 vs 48±14.8岁，p=0.01)、HCM家族史比例更高(52.3% vs 14.8%，p<0.001)、猝死家族史更常见(40% vs 16.2%，p=0.001)、最大室壁厚度更大(22±5mm vs 20±3.5mm，p=0.03)。相反，基因阴性患者高血压(60.8% vs 24.6%，p<0.001)和糖尿病患病率更高，左房内径更大(47±5.7mm vs 44±5.5mm，p=0.012)，心尖肥厚型比例更高(35.1% vs 6.15%，p<0.001)。

临床结局与并发症

中位随访16.4年期间，基因阳性患者猝死风险显著更高(6% vs 0%，p=0.045)，Kaplan-Meier分析进一步证实此关联(log-rank p=0.031)。然而，两组在全因死亡率、心力衰竭、房颤(AF)、卒中等其他并发症方面无显著差异。值得注意的是，基因阴性患者中仍有31%经历了至少一次HCM相关不良事件，包括心力衰竭(11%)、室性心动过速(30%)和心血管死亡(4%)，表明基因阴性状态并不等同于良性预后。

家族筛查价值

家族筛查结果显示，在基因阳性家庭中，43%(28/65)的家族成员在首次临床评估时即确诊HCM，而基因阴性家庭中这一比例仅为2.7%(2/74)，凸显了基因检测在指导家族筛查中的关键作用。特别是在已知致病变异的家庭中，基因检测可使未携带变异的家庭成员免于长期临床随访。

研究结论强调，瑞典HCM患者的遗传谱系与国际报道相似，MYBPC3和MYH7仍是主要致病基因。基因阳性状态与更早发病、更显著心肌肥厚和更高猝死风险相关，但基因阴性患者同样面临不良预后风险，不应因基因阴性状态而放松临床监测。这一发现挑战了仅凭基因状态进行风险分层的传统观念，支持HCM的病理生理机制涉及多种因素 beyond 单基因变异。研究结果对瑞典乃至国际HCM诊疗实践具有重要启示：基因检测应作为家族筛查和风险分层的辅助工具，而非唯一决策依据；临床管理需综合评估基因状态、表型特征和传统风险因素，以实现个体化治疗。

该研究发表于《Scientific Reports》，为北欧人群HCM研究提供了迄今最全面的基因型-表型特征数据，为改善患者管理和风险 stratification 提供了重要证据。未来需要多中心合作研究，进一步探索基因阴性HCM的病因机制，并优化家族筛查策略，特别是在基因阴性先证者家庭中的成本效益比。