髓过氧化物酶（MPO）：双功能酶重塑染色质免疫防御新机制

《Cell Research》：Myeloperoxidase: one enzyme, two jobs

本期推荐Burn团队在《自然》杂志的重要发现：研究者聚焦中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成机制，首次揭示髓过氧化物酶（MPO）通过非催化功能直接调控染色质解凝，并协同其经典杀菌活性双重驱动NETs免疫防御功能。该研究为慢性炎症疾病（如囊性纤维化、类风湿关节炎）中NETs异常活化导致的组织损伤提供了新型干预靶点。

　　

中性粒细胞作为免疫系统的先锋部队，在炎症反应中迅速抵达战场，通过吞噬、脱颗粒等经典机制清除病原体。然而，这些强大武器犹如双刃剑——过度活化会误伤宿主组织。近年来，科学家发现中性粒细胞还能抛出一张由染色质构成的“天罗地网”——中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs），用以捕获并消灭病原体。NETs的形成需要染色质从紧密折叠状态解凝展开，这一过程被称为NETosis，其中染色质的结构重塑直接决定NETs的功能效能。

传统认知中，附着于NETs上的髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）仅通过产生次卤酸执行杀菌任务。但《自然》期刊最新研究由Burn等学者提出颠覆性观点：MPO竟是赋予染色质免疫 effector 功能的关键蛋白，首次建立染色质重塑与先天免疫防御的直接分子桥梁。

技术方法概要

研究结合高分辨率荧光显微镜技术、生化共纯化分析及冷冻电子断层扫描（cryo-electron tomography），验证MPO与核小体在NETs中的共定位；通过MPO抑制剂实验区分其催化与非催化功能；利用囊性纤维化患者痰液样本证实MPO-核小体复合物的病理相关性。

MPO与核小体周期性共定位

通过荧光显微镜与生化手段发现，MPO沿NETs纤维呈现与核小体间距完全匹配的周期性分布。从中性粒细胞分离的MPO可与组蛋白、DNA形成稳定复合物，且该结合依赖于完整核小体结构，提示MPO直接参与染色质空间组织。

MPO寡聚化决定功能分工

冷冻电镜显示健康人NETs的DNA网络中存在核小体尺寸颗粒，其旁伴MPO对应的电子密度。机制上，二聚体MPO通过碰撞核小体DNA末端引发DNA解缠绕及染色质解凝，而单体MPO结合解凝染色质后保留催化活性，产生次氯酸（hypochlorous acid）支撑NETs杀菌功能。

病理意义与功能独立性

囊性纤维化患者痰液的NET样结构中存在DNA酶I敏感的MPO-核小体复合物。MPO抑制剂实验证实其染色质结合与结构重塑功能独立于催化活性，揭示MPO通过“结构组织者”与“酶催化”双模式分别调控NETs形成与功能。

结论与展望

该研究将MPO重新定义为兼具催化与结构双重功能的先天免疫架构核心组分。其非经典染色质重塑能力为癌症、动脉粥样硬化等NETs相关疾病的治疗提供新思路：靶向MPO寡聚化状态或可特异性抑制NETs介导的组织损伤，而不影响其抗菌防御。未来需进一步探索调控MPO单体/二聚体平衡的因子及其在疾病中的动态调控机制。