海马OLM中间神经元通过调控CA1位置细胞可塑性与图谱重构来调节环境适应性

《Nature Communications》：Hippocampal OLM interneurons regulate CA1 place cell plasticity and remapping

本研究揭示了海马OLM（oriens lacunosum moleculare）中间神经元在调控CA1位置细胞可塑性中的关键作用。研究人员通过光遗传学、在体钙成像等技术发现，OLM中间神经元通过抑制内嗅皮层输入驱动的树突钙信号，从而阻止CA3-CA1联合输入诱导的突触可塑性。在新环境中，OLM活性降低，促进位置细胞重塑；而人为增强OLM活性可提高新形成位置细胞的稳定性。该研究阐明了树突靶向抑制在神经元表征可塑性中的精确调控机制，为理解学习记忆的神经基础提供了新见解。

　　

当我们进入一个全新的环境时，大脑能够迅速形成对这个空间的心理地图，这种能力对于生存至关重要。海马体中的位置细胞（place cells）是这种空间记忆的神经基础，它们只在小鼠或人处于特定位置时放电。当环境改变时，位置细胞会重新调整其放电模式，这一过程被称为"图谱重构"（remapping）。然而，大脑如何平衡位置细胞表征的稳定性与可塑性，以适应新环境却又不丢失已有记忆，一直是神经科学的核心问题。

突触可塑性被认为是学习记忆的细胞机制。在CA1锥体神经元中，来自CA3区和内嗅皮层的输入会在树突整合，产生巨大的钙信号（称为平台电位，plateau potentials），从而诱发突触可塑性，驱动位置细胞的形成和重塑。海马中间神经元通过释放抑制性神经递质GABA，精细调控着神经网络的兴奋性。其中，OLM（oriens lacunosum moleculare）中间神经元因其独特的形态和连接特性而备受关注：它们特异性投射抑制到CA1锥体神经元的远端树突，恰好是内嗅皮层输入的位置。这种精确的靶向暗示OLM中间神经元可能在调控位置细胞可塑性中扮演特殊角色，但具体机制尚不明确。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，Matt Udakis等人利用Chrna2-cre转基因小鼠，结合光遗传学、在体钙成像等多种技术，系统探究了OLM中间神经元在调控位置细胞可塑性中的作用。研究发现，OLM中间神经元通过抑制内嗅皮层输入驱动的树突钙信号，阻止CA3-CA1联合输入诱导的突触可塑性。在新环境中，OLM活性降低，为位置细胞重塑提供时间窗口；而人为增强OLM活性可提高新形成位置细胞的稳定性，减少图谱重构。这些结果揭示了树突靶向抑制在调节神经元表征可塑性中的关键作用，为理解大脑如何适应新环境提供了新机制。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：利用Chrna2-cre转基因小鼠特异性靶向OLMα2中间神经元；脑片膜片钳技术记录突触可塑性和树突钙信号；在体微型显微镜钙成像技术记录自由行为小鼠OLM中间神经元和CA1位置细胞的活动；光遗传学技术双向调控（激活或抑制）OLM中间神经元活性；线性轨道行为范式研究小鼠在新奇和熟悉环境中的空间记忆。

控制突触可塑性和树突钙动力学

研究人员首先在脑片上探究了OLM中间神经元对突触可塑性的调控。通过特异性表达光敏感通道通道视紫红质2（ChR2）激活OLM中间神经元，他们发现当OLM中间神经元被激活时，CA3-CA1谢弗侧支（SC）通路的长时程增强（LTP）被阻断，而内嗅皮层-海马穿通通路（TA）则出现长时程抑制（LTD）。这表明OLM中间神经元能够抑制行为相关的联合突触可塑性。

进一步通过双光子钙成像发现，OLM中间神经元激活能够显著减少由TA和SC联合输入引发的SR（stratrum radiatum）区树突钙信号，而不影响胞体记录的去极化。当单独刺激SC输入时，OLM激活则无此效应。这表明OLM中间神经元通过阻止TA输入的整合来减少SR树突的钙反应，从而解释其调控SC突触可塑性的机制。

新奇环境中OLM活性

为了探究OLM中间神经元在行为中的活性变化，研究人员通过微型显微镜记录小鼠在探索熟悉和新奇环境时OLM中间神经元的钙活动。发现当小鼠进入新奇环境时，OLM中间神经元的活性显著降低，而在两个熟悉环境间转换时则无此变化。虽然OLM活性与小鼠运动速度正相关，但即使在校正速度因素后，新奇性仍独立导致OLM活性降低。这表明OLM活性降低可能是新奇环境中突触可塑性增强的重要原因。

位置细胞形成和图谱重构受OLM中间神经元活性调控

通过在体记录CA1位置细胞的同时双向调控OLM中间神经元活性，研究人员发现，在新奇环境中增加OLM活性减少了代表光刺激区域的新生位置细胞（de novo place cells）数量，但那些仍能形成的位置细胞表现出更高的空间稳定性，其位置野在两次会话间偏移较小。抑制OLM活性则使代表刺激区域的位置细胞数量有增加趋势。种群向量分析表明，增加OLM活性提高了新奇环境中空间编码的稳定性。

而在熟悉环境中，调控OLM活性虽能急性改变位置细胞放电率，却不影响其稳定性。这表明OLM中间神经元调控位置细胞稳定性的作用具有环境依赖性，特异于需要可塑性的条件。

OLM中间神经元活性延长新奇环境表征的寿命

通过跨天记录发现，新奇环境中位置细胞表征的漂移比熟悉环境更快。令人惊讶的是，在新奇环境中刺激OLM中间神经元，能使位置细胞的空间相关性在24小时后仍保持一定水平，而未刺激区域则几乎完全丧失相关性。这表明通过OLM干预稳定的空间表征能够长期保持。

本研究揭示了海马OLM中间神经元在调节位置细胞可塑性和稳定性中的关键作用。OLM中间神经元通过精确靶向锥体神经元远端树突，抑制内嗅皮层输入驱动的树突钙信号和联合突触可塑性。在新奇环境中，OLM活性降低，为位置细胞重塑提供时间窗口；而人为增强OLM活性可"修剪"掉不稳定的位置细胞，提高剩余位置细胞的稳定性。这种精细调控机制使海马能够根据环境新颖性灵活调整表征可塑性，平衡记忆的稳定性与灵活性。研究还发现，OLM活性的降低可能由VIP（vasoactive intestinal peptide）中间神经元介导，这些细胞对新奇性反应强烈，抑制OLM活性。该研究不仅阐明了树突靶向抑制在神经元表征可塑性中的精确调控机制，也为理解学习记忆的神经基础提供了新视角，对认知障碍疾病的机制研究具有启示意义。